Key words: Paroxetine � Toxicity � Tolerability � Atypical uses
Correspondence: Dr. Emanuele Tarolla, piazza dei Navigatori 8, 00147 Roma, Italy – Tel. +39 6 5124908 – E-mail: emanuele.tarolla@bizfoot.com
Introduzione
La paroxetina appartiene alla classe degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e, grazie ad una spiccata attività ansiolitica accanto a quella antidepressiva, è indicata come trattamento per il Disturbo di Panico, il Disturbo Ossessivo-Compulsivo, la Fobia Sociale, il Disturbo da Ansia Generalizzata (1). Tutti gli SSRI sembrano avere un�efficacia simile nel trattamento del disturbo depressivo maggiore e non esistono evidenze sperimentali a favore di un SSRI in particolare per il trattamento dei disturbi d�ansia. La paroxetina è attualmente l�unico SSRI indicato per il trattamento dei cinque disturbi succitati: considerato l�elevato livello di comorbidità psichiatrica tra depressione e disturbi ansiosi, tra gli SSRI la paroxetina rappresenta un importante strumento terapeutico nel Disturbo Depressivo Maggiore associato a disturbi d�ansia (2). Il nostro studio, tuttavia, è strutturato non tanto come una rivista della letteratura in merito alla provata efficacia e alle indicazioni relative agli usi più “tipici” del farmaco, bensì come un�analisi relativa a tollerabilità, effetti collaterali e suoi usi atipici.
Farmacocinetica e farmacodinamica
La paroxetina condivide con gli altri SSRI alcune caratteristiche relative al profilo farmacodinamico e farmacocinetico: essa, dopo somministrazione orale, viene prontamente assorbita nel tratto gastrointestinale, subendo tuttavia un importante effetto di primo passaggio, per cui meno dei due terzi del farmaco assorbito giungono in circolo. La paroxetina manifesta un volume di distribuzione piuttosto elevato (3,1-28 L/kg) e una lipofilia elevata; a dosi terapeutiche il 95% del farmaco è legato a proteine plasmatiche. Lo steady state viene raggiunto in 7-14 giorni, benché si ritenga che l�emivita, a livello del SNC, sia significativamente più lunga. La paroxetina viene metabolizzata dal fegato, tramite meccanismi di ossidazione e metilazione, a derivati glucoronati e solfati inattivi, ad opera dei citocromi p-450, in particolare gli isoenzimi CYP3A, CYP2D6, CYP1A2. L�emivita del farmaco risulta essere di 18-21 ore (a dosi di 20-30 mg), benché sia riscontrabile un�ampia variabilità tra gli individui. È importante ricordare che l�emivita di eliminazione e la concentrazione plasmatica nell�anziano sono tipicamente aumentate (2).
La paroxetina manifesta una potente e selettiva attività di inibizione della ricaptazione della serotonina nel neurone presinaptico ed amplifica la neurotrasmissione serotoninergica prolungando l�attività della serotonina a livello dei recettori postsinaptici. A differenza degli antidepressivi triciclici (TCA), la paroxetina manifesta scarsa affinità per i recettori istaminici H1, a- e b-adrenergici, dopaminergici D2, 5-HT2, mentre presenta, diversamente dagli altri SSRI, una rilevante attività per i recettori colinergici muscarinici. La somministrazione del farmaco per lunghi periodi sembra essere responsabile di cambiamenti neuroadattativi nei recettori sinaptici serotoninergici, in particolar modo della sottoregolazione degli autorecettori 5-HT1A e 5-HT1D/B a livello somatodendritico e della terminazione neuronale, con un persistente aumento del rilascio di serotonina. Tale elemento sembra essere alla base dell�effetto terapeutico del farmaco e giustificherebbe peraltro il suo tempo di latenza, tipico di tutti gli SSRI (1).
Tossicità della paroxetina
La comprensione delle problematiche relative ai più importanti effetti collaterali della paroxetina non può prescindere dalla valutazione del metabolismo epatico del farmaco, ad opera delle isoforme del citocromo p-450. Tali enzimi dotati di un gruppo eme si localizzano nelle membrane delle cellule in diversi distretti (epatico, renale, intestinale, polmonare, SNC) e sono deputati al metabolismo di sostanze endogene ed esogene. La capacità da parte di un isoenzima CYP di metabolizzare diversi substrati rende conto della notevole quantità di interazioni documentate tra farmaci, che possono essere tali da portare ad una inibizione dei metabolismi delle singole molecole coinvolte (aumento della concentrazione plasmatica e dell�effetto) ovvero ad una induzione dei citocromi (perdita dell�efficacia farmacologica). Il metabolismo della paroxetina coinvolge l�isoenzima CYP2D6, prevalente negli individui “rapidi metabolizzatori” e, probabilmente, il CYP3A4, attivo nei “lenti metabolizzatori” (deficitari dell�isoforma CYP2D6). Il secondo enzima, a dosaggi plasmatici medi, è responsabile del 25% del metabolismo, mentre a dosaggi elevati la sua attività diviene preponderante, garantendo inoltre l�eliminazione del farmaco tramite una cinetica di tipo lineare (3) (4).
La PR (20 mg/die) ha dimostrato in vivo un�interazione, con aumenti considerevoli dei livelli plasmatici, con antidepressivi triciclici quali imipramina (aumento del 34%), desipramina (aumento del 421%), amitriptilina (aumento del 58%), nortriptilina (aumento del 143%). Sono stati rilevati inoltre effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale, secondari all�aumento della concentrazione plasmatica della perfenazina (aumento fino al 695%), somministrata in contemporanea con la PR. L�assunzione del farmaco si associa anche all�alterazione della farmacodinamica del metoprololo (aumento del 693% forma R, aumento del 408% forma S, enantiomero attivo), b-bloccante cardioselettivo, col rischio di manifestazione di effetti avversi quali bradicardia e perdita di cardioselettività. L�effetto della PR sulla farmacocinetica della clozapina è stato oggetto di studi con risultati contrastanti: in alcuni le interazioni risultano essere lievi o assenti, in altri la concentrazione della clozapina, e del suo metabolita norclozapina, appaiono aumentati fino al 156%. È dunque raccomandabile una notevole prudenza nel somministrare la paroxetina assieme ad altri farmaci metabolizzati da CYP2D6, specialmente se caratterizzati da un basso indice terapeutico. In particolare, la somministrazione in contemporanea di paroxetina e tioridazina è assolutamente da evitarsi, a causa del notevole rischio di aritmie ventricolari e morte improvvisa (2). Va inoltre notato che la paroxetina, come la fluoxetina e la sertralina, viaggia nel torrente ematico legata a proteine plasmatiche: per tale motivo, la somministrazione in contemporanea di PR e di altri farmaci con tale tendenza può causare l�aumento della concentrazione ematica della quota libera di uno o dell�altro farmaco, con possibili effetti collaterali.
Sindrome serotoninergica
L�interazione tra PR e altri farmaci agonisti della trasmissione serotoninergica può in alcuni casi tradursi in un quadro tossico definito come “sindrome serotoninergica”; con tale nome si indica una condizione patologica infrequente, tipicamente di natura iatrogena, caratterizzata da alcuni sintomi neurologici, cognitivi, comportamentali e a carico del sistema nervoso autonomo. In corso di sindrome serotoninergica è quindi possibile riscontrare sintomi e segni frequenti come brividi, diarrea, mioclonie, iperriflessia, atassia, diaforesi, febbre, confusione mentale; sono più rari sintomi e segni gravi quali ipertermia (temperatura superiore a 40,5 �C), crisi convulsive, coagulazione intravascolare disseminata, aritmie, insufficienza renale, arresto respiratorio e rabdomiolisi. Il meccanismo patogenetico della sindrome serotoninergica riconosce una eccessiva stimolazione dei recettori 5-HT da parte della serotonina, presente in eccesso nei terminali sinaptici: tale eventualità si può presentare quando diversi fattori, con differenti modalità (inibizione del reuptake della serotonina: SSRI, TCA; ridotta degradazione presinaptica: IMAO; attività agonista su recettori 5-HT: triptofano), concorrono a potenziare la trasmissione serotoninergica. La sindrome serotoninergica può manifestarsi dunque dopo assunzione di due o più sostanze ad azione serotoninergica (IMAO + SSRI, IMAO + TCA, litio, buspirone, L-triptofano, ma anche da cocaina o MDMA (“ecstasy”). La sintomatologia tende ad andare incontro a remissione entro 24 ore previa sospensione dell�assunzione delle sostanze responsabili; in caso tuttavia di sintomi persistenti o particolarmente gravi, è possibile utilizzare farmaci antiserotoninergici (ciproeptadina: 4 mg per os in 4 ore, fino a 20 mg in 24 ore) o b-bloccanti (propanololo: 1-3 mg in 5 minuti, fino a 0,1 mg/kg); la sintomatologia convulsiva può essere controllata con benzodiazepine (diazepam, clonazepam). Le manifestazioni più eclatanti di sindrome serotoninergica sono poco comuni e tipicamente secondarie ad assunzione contemporanea di IMAO e SSRI; relativamente alla paroxetina, in letteratura è descritto un unico caso, promosso dall�associazione PR-moclobemide, ad esito infausto (5).
Sindrome da sospensione
Le interazioni tra la paroxetina ed altri farmaci possono anche portare all�induzione del citocromo p-450, processo regolatorio lento, con un significato, dal punto di vista biologico, di una risposta adattativa volta a difendere le cellule da xenobiotici tossici aumentandone la capacità di detossificazione; nella maggior parte dei casi, l�effetto dell�induzione è quello di generare una notevole quantità di metaboliti meno attivi della molecola madre, con una diminuita risposta farmacologica (3).
La diminuzione della concentrazione ematica della paroxetina secondaria ad induzione dei citocromi p-450 può essere una delle ipotesi patogenetiche della cosiddetta “sindrome da sospensione”, quadro clinico che si associa frequentemente anche alla sospensione brusca di antidepressivi triciclici, IMAO e SSRI (relativamente a questi ultimi, i più frequentemente coinvolti sono quelli a emivita breve, come paroxetina, citalopram, fluvoxamina). Il quadro clinico della sindrome da sospensione comprende vertigini, parestesie, ansia, disforia, irritabilità e sintomi simil-influenzali (rinorrea, mialgie, malessere, nausea, vomito, diarrea, brividi). Il riconoscimento dei sintomi può essere difficoltoso per il clinico, che può confonderli per una ricaduta della sintomatologia originaria (particolarmente vero per i sintomi comportamentali), mentre le strategie per evitare e controllare la sindrome da sospensione comprendono una riduzione lenta e graduale del farmaco, un eventuale incremento del dosaggio in presenza di sintomi acuti e la sostituzione del farmaco con uno ad emivita più lunga. È comunque possibile instaurare una terapia sintomatica utilizzando, per alcuni giorni o settimane, benzodiazepine (5).
Sindrome da sovradosaggio
Un altro rischio riferibile all�uso della paroxetina è sicuramente quello della sindrome da sovradosaggio: il rischio di un sovradosaggio nell�assunzione del farmaco, a scopo suicidario, è una problematica di notevole interesse in ambito psichiatrico, specie nel trattamento di pazienti depressi. La mortalità nei casi di sovradosaggio da antidepressivi è tipicamente determinata dalle alterazioni cardiache del ritmo e della conduzione cardiaca, secondari ad intossicazione da antidepressivi triciclici. Rari sono i decessi da SSRI, tipicamente incapaci di determinare effetti sulla funzione cardiaca, ed i dosaggi necessari sono almeno 150 volte la dose terapeutica; di tali decessi la PR è responsabile solo in una minima parte (6). È tuttavia difficile valutare con esattezza i rischi del sovradosaggio da PR, se si considera che la maggior parte delle intossicazioni derivano dall�assunzione di più farmaci assieme, spesso con aggiunta di alcol. Le manifestazioni cliniche da overdose comprendono, per l�assunzione di una dose da 30 a 50 volte superiore a quella giornaliera, una serie di sintomi lievi comprendenti tremore, sedazione, nausea e vomito, mentre per una dose che superi 75 volte quella giornaliera si verificano alterazioni dello stato di coscienza, crisi comiziali, agitazione psicomotoria, alterazioni dell�ECG, dolori addominali, tachicardia o bradicardia. Il trattamento dell�overdose viene effettuato con terapie sintomatiche e di supporto volte al mantenimento della pervietà delle vie aeree, dell�ossigenazione e della ventilazione, al monitoraggio dell�ECG e dei segni vitali, al controllo delle crisi comiziali con diazepam, fenobarbital o fenitoina, alla lavanda gastrica, induzione del vomito o uso di carbone attivo qualora indicato (5).
Rischio tumorale
A proposito dei rapporti tra antidepressivi e rischio tumorale, da uno studio emergono evenienze a favore di una possibile associazione tra assunzione per più di due anni di antidepressivi triciclici e rischio doppio di sviluppare cancro alla mammella. Tra gli SSRI, l�unico farmaco che sembrerebbe associarsi ad un aumento significativo del rischio di cancro alla mammella, è la paroxetina (7).
Paroxetina in particolari condizioni cliniche
Nel paziente anziano, in cui il trattamento della depressione risulta essere complicato dalle possibili interazioni tra antidepressivi (in particolar modo antidepressivi triciclici e IMAO, meno SSRI) e altri farmaci comunemente assunti, l�efficacia della paroxetina (10-40 mg/die) risulta sostanzialmente simile a quella di diversi antidepressivi triciclici (amitriptilina 50-150 mg/die, nortriptilina a concentrazioni plasmatiche comprese tra 50 e 150 mg/L, clorimipramina 25-75 mg/die, doxepina 200 mg/die) (8)-(11), mentre l�efficacia del farmaco rispetto ad altri SSRI nel paziente anziano non è stata studiata estesamente (2). Relativamente agli effetti collaterali, di norma gli SSRI sono meglio tollerati degli antidepressivi triciclici dai pazienti anziani: la PR (10-40 mg/die) si associa ad una minore incidenza di effetti collaterali rispetto all�amitriptilina (50-150 mg/die) (8), nortriptilina (20-125 mg/die) (9), clorimipramina (25-75 mg/die) (10), doxepina (fino a 200 mg/die) (11). In particolare, i triciclici si associano ad una maggiore incidenza di effetti collaterali di tipo anticolinergico (xerostomia, sonnolenza, costipazione), mentre la nausea e la cefalea risultano più frequentemente associati alla paroxetina. Gli effetti collaterali della paroxetina (20-40 mg/die) in soggetti anziani risultano avere un�incidenza simile a quelli riscontrati dopo assunzione di fluoxetina (20-60 mg/die) o sertralina (100 mg/die) (12) (13).
Per quanto riguarda la tossicità della paroxetina in gravidanza, è necessario segnalare che dalla letteratura non emergono certezze assolute a proposito dell�assenza di teratogenicità del farmaco, e risulta inaccettabile l�idea di clinical trials per ovvi motivi etici. Gli studi teratologici sugli animali, anche a concentrazioni superiori rispetto a quelle comunemente usate (40-80 mg/die) depongono tuttavia per una sostanziale assenza di effetti sul feto sia per quanto riguarda possibili malformazioni sia per le complicanze del parto (5). Da studi multicentrici non sono emerse differenze significative nella frequenza di malformazioni congenite, nei tassi di mortalità uterina, nella frequenza di prematurità o di basso peso alla nascita tra donne assumenti paroxetina rispetto a popolazioni di controllo (14) (15). Va notato che recentemente si è osservata in 5 neonati, dopo esposizione, oltre il terzo mese di gravidanza, a paroxetina (3 casi), citalopram (1 caso) e fluoxetina (1 caso), una “withdrawal syndrome” con irritabilità, pianto continuo, brividi, difficoltà nell�alimentazione e nel sonno e convulsioni per un periodo di tempo fino ad un mese dopo la nascita (16). Alcuni studi hanno valutato la presenza e la concentrazione di paroxetina nel latte materno durante l�allattamento, ottenendo tuttavia risultati contrastanti: valori non quantificabili (< 1 ng/ml) per paroxetina (campione di 16 donne) in uno studio relativo all�uso di PR, fluvoxamina e sertralina (17), e concentrazioni estremamente variabili (2-101 ng/ml) ma comunque sempre dosabili, in un campione di 108 donne (18). Dalla letteratura in realtà si evince che tutti gli SSRI tendono ad essere escreti in misura più o meno consistente nel latte materno. Non c�è tuttavia riscontro di effetti collaterali sul neonato dovuti all�esposizione al farmaco (18) (19).
Effetti collaterali e tollerabilità della paroxetina
La paroxetina condivide con gli altri SSRI maggiore sicurezza e tollerabilità rispetto ad antidepressivi delle generazioni precedenti; sono tuttavia ad essa ascrivibili alcuni effetti collaterali a carico di diversi sistemi ed apparati. Gli effetti collaterali a carico dell�apparato gastrointestinale, indubbiamente molto frequenti, comprendono nausea, vomito, diarrea, anoressia, stitichezza, dispepsia e dolori addominali. La patogenesi dei disturbi a livello dell�apparato gastroenterico sembra potersi riferire alla stimolazione dei recettori 5-HT3 a livello del tronco encefalico e lungo la parete del tubo intestinale. In particolare, la nausea e il vomito potrebbero esser correlati alla stimolazione dei recettori del centro del vomito, nel tronco encefalico; i dolori addominali e la diarrea sarebbero spiegabili con la stimolazione dei recettori 5-HT3 della parete del tubo digerente, la cui attivazione si associa ad un aumento della motilità. Va notato tuttavia che la nausea, effetto collaterale più comune tra quelli relativi all�apparato gastroenterico, è tipicamente di lieve entità e tende a manifestarsi all�inizio del trattamento, per poi ridursi (20). Gli effetti neurocomportamentali della paroxetina possono essere schematizzati in tre grossi gruppi: effetti comportamentali, effetti sul sonno e effetti sull�attività motoria. Per quanto riguarda gli effetti comportamentali, è possibile il riscontro, specie nelle prime settimane di trattamento, di ansia, agitazione e nervosismo; i meccanismi alla base di tali manifestazioni comprendono un agonismo diretto, operato dal farmaco, sui recettori 5-HT2A a livello del circuito limbico, del grigio periacqueduttale, della corteccia e dei nuclei della base, uno sbilanciamento, conseguente a tale agonismo, del rapporto tra i recettori 5-HT2A e 5-HT1A, con un risultante antagonismo sui secondi: l�assunzione di buspirone (15-50 mg/die), agonista parziale dei 5-HT1A, viene sfruttata per il controllo di tali effetti collaterali; l�assunzione della paroxetina si associa inoltre spesso con insonnia, effetto collaterale piuttosto frequente, seppur dose-dipendente e tendente all�attenuazione col prosieguo della terapia (20); gli effetti sull�attività motoria sono riferibili ad una serie di manifestazioni extrapiramidali, comprendenti acatisia (simile ma più lieve rispetto a quella da terapia da neurolettici), parkinsonismo e discinesia tardiva. In tal senso è importante notare come pazienti con una storia di disturbi extrapiramidali o sottoposti contemporaneamente ad un trattamento con antidopaminergici risultino essere più suscettibili (21); gli effetti sulla performance psicomotoria, di minore entità rispetto a quelli causati da antidepressivi triciclici, vanno da una completa assenza di sintomi ad una leggera compromissione (40 mg/die) (22)-(24). Gli effetti della paroxetina sull�apparato cardiovascolare, come per gli altri SSRI, non sono particolarmente significativi, specie se confrontati con quelli dei triciclici: anche in caso di overdose, la sua tossicità risulta essere molto bassa (25); in individui trattati con paroxetina, in assenza di malattie cardiovascolari, non sono state peraltro rilevate alterazioni di pressione arteriosa, di tracciato elettrocardiografico (relativamente alla lunghezza degli intervalli PQ, QRS, QTc, o all�ampiezza del complesso QRS), o di frequenza cardiaca. Similmente, in cardiopatici la paroxetina, come gli altri SSRI, ha dimostrato essere causa di una modesta riduzione della frequenza cardiaca, senza alcun effetto degno di nota relativamente a pressione arteriosa, o modificazioni elettrocardiografiche degli intervalli PR, QRS e QTc (20). Dal punto di vista dei parametri ematochimici, gli effetti della paroxetina, e degli SSRI in generale, sono sostanzialmente relativi all�aggregazione piastrinica e all�equilibrio elettrolitico. Il farmaco infatti manifesta la sua attività in periferia causando il depauperamento della serotonina all�interno delle piastrine, inibendone l�attivazione, necessaria per l�aumento dell�attività aggregante (26). Il rischio di sanguinamento durante il trattamento col farmaco risulta aumentato: a livello gastrointestinale la probabilità di sanguinamento risulterebbe essere maggiore di circa 2,6 volte rispetto a quella della popolazione generale (27); il rischio risulta aumentato ulteriormente dall�associazione di SSRI e FANS, fino anche a 15,6 volte rispetto a quello della popolazione generale (20). È importante tuttavia considerare come l�attività antiaggregante possa essere sfruttata con successo in pazienti a rischio aterotrombotico, specie se si valuta anche il buon profilo, relativo agli effetti collaterali sull�attività cardiaca, del farmaco, particolarmente adatto al trattamento della depressione in pazienti anginosi o infartuati. Gli effetti della paroxetina sull�equilibrio idroelettrolitico si manifestano in rapporto al rischio di sviluppare iponatremia, evento tipicamente secondario ad una sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH): l�attività del farmaco sembra potersi riferire ad un turbamento dell�omeostasi idrica a livello centrale, da stimolazione al rilascio di quantità eccessiva di ADH operata dalla serotonina attraverso l�azione sui recettori 5-HT2C (20). La SIADH risulta essere più frequente e più temibile nell�anziano, dove la sensibilità del rene all�ormone è aumentata, a fronte di una immodificata clearance e di una ridotta capacità di concentrazione delle urine (20) (28); la sindrome si riscontra più frequentemente negli individui di sesso femminile (29) ed è maggiormente frequente nelle prime settimane di trattamento. I livelli ematici di sodio tendono alla normalizzazione in quasi tutti i casi dopo la sospensione del farmaco. La paroxetina può avere importanti effetti collaterali anche sul peso corporeo: è spesso rilevabile un certo aumento ponderale dopo alcuni mesi di trattamento: secondo la FDA, il 18% dei pazienti trattati con il farmaco guadagna più del 7% del peso corporeo nell�arco di un anno. Il meccanismo alla base dell�aumento ponderale sembra potersi riferire alla diminuzione del turnover della dopamina attraverso effetti delle proiezioni serotoninergiche su neuroni dopaminergici, con conseguente diminuzione del metabolismo (20). L�aumento di peso indotto da paroxetina, tipicamente di entità maggiore rispetto a quello degli altri SSRI, è comunque minore rispetto a quello osservato con antidepressivi triciclici o IMAO (30)-(32). Infine, effetti collaterali di estrema importanza clinica relativi alla paroxetina sono quelli legati alla sfera sessuale: il gruppo delle disfunzioni sessuali comprende manifestazioni quali calo del desiderio, diminuzione dell�erezione o della lubrificazione vaginale, anorgasmia e ritardo dell�eiaculazione. La diagnosi di disturbi sessuali secondari a trattamento con antidepressivi è importante per due motivi: in primo luogo le disfunzioni sessuali sono causa comune di noncompliance nel trattamento e, in secondo luogo, tali effetti collaterali peggiorano significativamente la qualità di vita del paziente, rendendo più difficile la guarigione dalla depressione (33). Esistono inoltre delle discrepanze importanti a proposito della prevalenza di tali patologie tra quella riportata dai pazienti e quella valutata dai medici (la prima risulta essere circa il doppio della seconda): spesso la possibilità di valutare in maniera realistica tale problema si scontra con barriere sociali o incapacità da parte del medico di condurre un�adeguata intervista clinica a proposito della sessualità del paziente; spesso inoltre il paziente tende a non riferire spontaneamente problemi inerenti alla sfera sessuale (33). Virtualmente tutti gli SSRI sono capaci di causare disturbi sessuali, anche se meno frequentemente rispetto agli IMAO o agli antidepressivi triciclici. L�assunzione di paroxetina, tra gli SSRI probabilmente quello con maggiori effetti collaterali sulla sfera sessuale, si associa tipicamente a ritardo dell�eiaculazione ed anorgasmia (più raramente a calo del desiderio sessuale) e tali effetti sono dose-correlati; le alterazioni sulla funzione sessuale mediate dalla paroxetina si possono far ricondurre alla stimolazione indiretta, causata dall�aumentata disponibilità di serotonina, dei recettori postsinaptici 5-HT2 e 5-HT3, e alla scarsa attività di inibizione della dopamina esercitata dal farmaco. Fattori di rischio per lo sviluppo di disfunzioni sessuali secondarie a trattamento con paroxetina ed altri SSRI, comprendono età avanzata, alte dosi giornaliere di antidepressivo, presenza di comorbidità associate alla disfunzione sessuale, o uso in contemporanea di altri farmaci, abitudine al fumo, l�essere coniugati, scolarità inferiore alla laurea, impiego non full-time (33). Il trattamento delle disfunzioni sessuali prevede diverse strategie: oltre alla possibilità di attendere lo sviluppo della tolleranza nei confronti dell�effetto collaterale, si può tentare di diminuire la dose del farmaco fino a livello più basso accettabile, o ritardare nel corso della giornata l�assunzione del farmaco a dopo il coito. Il “drug holiday”, ovverosia la sospensione per alcuni giorni consecutivi (fino a quattro), si è dimostrato una strategia efficace e non associata in maniera significativa al peggioramento della sintomatologia depressiva in pazienti senza problemi di compliance (34). La correzione farmacologica degli effetti avversi comprende la somministrazione di ciproeptadina, (antagonista serotoninergico a livello del recettore 5-HT2A; 2-16 mg/die o 2-8 mg un�ora prima del coito), yohimbina (antagonista a2 adrenergico presinaptico; 16,2 mg/die o 2,7-10,8 mg 2-4 ore prima del coito), amantadina (ha attività di agonista dopaminergico; 10-30 mg/die), betanecolo (agonista colinergico; 10-30 mg/die), neostigmina (agonista colinergico; 8-10 mg un�ora prima del coito) (1).
Usi atipici della paroxetina
La paroxetina si è dimostrata efficace anche nel trattamento di diverse problematiche di varia natura (1). Nella Depressione Bipolare la terapia a base di sali di litio, che non sempre riesce a migliorare in maniera sostanziale la sintomatologia depressiva, si giova dell�associazione di paroxetina (20-40 mg/die); tale associazione, se confrontata con quella con amitriptilina, ha dimostrato in uno studio in doppio cieco (35) di avere una efficacia significativa e una maggiore rapidità di azione, probabilmente imputabile ad un�attività sinergica sulle vie serotoninergiche. In trattamento profilattico, la somministrazione in contemporanea di paroxetina e sali di litio si è dimostrata maggiormente efficace, rispetto ad un placebo, nel controllo della sintomatologia depressiva di pazienti con livelli ematici di litio bassi (< 0,8 mEq/L) manifestando inoltre, se confrontata con litio e imipramina, minori effetti collaterali (36).
Da alcune osservazioni è emerso inoltre il ruolo della paroxetina nel miglioramento della sintomatologia relativa ai disturbi del controllo degli impulsi, con un dosaggio compreso tra i 20 e i 60 mg giornalieri (37): risultati positivi sono emersi nel trattamento della cleptomania (38), tramite un approccio integrato con psicoterapia e terapia farmacologica basata su paroxetina o fluoxetina e nel trattamento della tricotillomania (39) (40), e in quello del gioco d�azzardo patologico (41).
Il farmaco si è rivelato utile nel trattare il comportamento suicidario in soggetti non depressi con una storia di 2 o più tentativi di suicidio: il rischio atteso di condotte suicidarie è risultato diminuito se confrontato con quello di un gruppo di controllo con placebo (33% rispetto al 47%, e 17% rispetto al 36% in pazienti con un numero di tentati suicidi minore di 5) (42).
Ancora, il trattamento con paroxetina (20 mg/die) è risultato efficace nella fobia specifica, relativamente alla riduzione della fobia e delle condotte di evitamento (43), nella depressione in soggetti affetti da demenza (20-40 mg/die; efficacia maggiore alla quarta e ottava settimana di trattamento, e effetti collaterali anticolinergici minori, in confronto all�imipramina) (44), nel pianto patologico in seguito ad un danno cerebrale (10-40 mg/die), con rapido e significativo miglioramento della labilità emotiva (45), nella depressione in pazienti affetti da melanoma in trattamento con interferone alfa-2b, con remissione significativa di depressione, ansia, disfunzioni cognitive e dolore e con effetti meno marcati nel controllo dell�affaticamento e dell�anoressia (46) (47).
La paroxetina (20 mg/die) si è rivelata utile nel ridurre l�assunzione di analgesici in una casistica di 99 soggetti affetti da dolore cronico alla schiena, benché il farmaco non abbia dimostrato alcuna attività antidolorifica diretta (48); inoltre, la somministrazione di paroxetina (20 mg/die), al pari di quella di amisulpride e sertralina, ha portato ad un miglioramento significativo della sintomatologia connessa alla “burning mouth syndrome” in uno studio comprendente 76 soggetti (49). Altre indicazioni per l�uso della paroxetina sembrano essere il trattamento (20 mg/die) di sincopi vasovagali ricorrenti, in pazienti resistenti o intolleranti a betabloccanti, mineralcorticoidi o agenti vagolitici, con controllo della sintomatologia nell�arco del primo mese di trattamento, e con diminuzione delle crisi vagali durante la continuazione del trattamento in follow-up (50), e il controllo delle vampate di calore, problema caratteristico delle donne trattate con chemioterapia per cancro alla mammella: in questo caso, la somministrazione di paroxetina (10 mg/die per la prima settimana, e 20 mg/die nelle 4 successive) in un gruppo di 30 donne si è associata ad una riduzione significativa della frequenza e della gravità della sintomatologia (51); è stata messa inoltre in luce l�utilità della paroxetina nel controllo, in donne in trattamento chemioterapico per cancro alla mammella, anche della sintomatologia associata alle vampate di calore (astenia, disturbi del sonno, depressione) (52).
Uso terapeutico degli effetti collaterali
È infine argomento di estremo interesse la possibilità di sfruttare, nel senso di un uso atipico, quello che inizialmente in letteratura è stato descritto come un effetto collaterale. Ad esempio, la potente attività di inibizione dell�attivazione piastrinica, che si associa con una diminuita capacità aggregante, può essere vista sì come effetto collaterale che richiede un�attenzione particolare, specie in determinati pazienti (trattamento contemporaneo con FANS o anticoagulanti orali), ma anche come elemento da utilizzare, specie se alla luce del buon profilo del farmaco sull�apparato cardiovascolare, in pazienti infartuati o anginosi. Se poi si considera la notevole importanza del trattamento della depressione post-infarto, alla luce della maggiore mortalità dei pazienti infartuati depressi rispetto alla popolazione normale, ci si rende conto dell�importanza di poter disporre di un farmaco con caratteristiche quali quelle riscontrate nella paroxetina (20). Ed è ancora un altro effetto collaterale, quello cioè relativo al ritardo dell�eiaculazione, che può essere utilizzato con successo in clinica nel trattamento di pazienti affetti da eiaculazione precoce, che si giovano di un maggiore controllo dell�eiaculazione fin dai primi giorni di trattamento (53) con paroxetina da sola, ovvero con una combinazione di sildenafil e paroxetina che, a fronte di un leggero incremento degli effetti collaterali, sembra associarsi ad una maggiore efficacia (54).
Tab. I. Parametri farmacocinetici della paroxetina in volontari sani.
Pharmacokinetic parameters of paroxetine in healthy volunteers.
Tab. II. Proprietà farmacodinamiche della paroxetina: effetti in vitro sui sistemi neurotrasmettitoriali.
Pharmacodynamic properties of paroxetine: in vitro effects on neurotransmitter systems.
| Inibizione selettiva e potente dei trasportatori della serotonina (ki = 0.10 nmol/L in tessuto encefalico umano) |
| Maggiore inibizione (ki = 0.10 nmol/L) nella ricaptazione della serotonina rispetto a citalopram (ki = 1.58 nmol/L), fluvoxamina (ki = 2.30 nmol/L), e fluoxetina (ki = 1.10 nmol/L). |
| Inibizione moderata della noradrenalina (ki = 45 nmol/l), e debole inibizione dei trasportatori della serotonina (ki = 268 nmol/L). |
| Debole affinità per recettori colinergici muscarinici (ki = 89 nmol/L) nel cervello di ratto, maggiore tuttavia di quella di fluoxetina, fluvoxamina o citalopram. |
| Poca affinità per recettori a- e b-adrenergici, istaminici H1, dopaminergici D2, serotoninergici 5-HT1 e 5-HT2 nel cervello di ratto (ki va da > 1000 a 10000 nmol/L) |
| (adattata da Wagstaff AJ, et al. 2) |
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