Studio naturalistico in pazienti depressi trattati con farmaci serotoninergici e noradrenergici: valutazione clinica e cognitiva a sei mesi

M. Mazza, A. De Risio, C. Tozzini, R. Roncone, M. Casacchia

Cattedra di Clinica Psichiatrica, Universit� dell’Aquila

Key words: Antidepressive agents • Serotonin • Norepinephrine • Naturalistic study

Correspondence: Dr. Monica Mazza, Clinica Psichiatrica Universitaria, Nuovo Ospedale �San Salvatore�, via Vetoio, 67100 Coppito, L’Aquila, Italy – Tel. +39 862 368504 – Fax +39 862 312104 – E-mail: mazzamon@tin.it

Introduzione

Il disturbo depressivo � spesso accompagnato dalla presenza di disfunzioni cognitive, tanto che fra i criteri diagnostici � prevista, tra i sintomi cosiddetti addizionali, la presenza di disturbi cognitivi (difficolt� di concentrazione, deficit di memoria e deficit di funzionamento sociale) (1). In letteratura � presente un antico dibattito tra i rapporti tra tono dell’umore e cognizione, propendendo alcuni verso l’ipotesi che ad influenzare il tono dell’umore siano le prestazioni cognitive deficitarie, mentre altri per l’ipotesi che responsabile dei disturbi dell’umore e dei deficit cognitivi sia una disfunzione neurobiologica comune.

L’impiego nella clinica di nuovi farmaci antidepressivi pi� selettivi ha rappresentato un notevole vantaggio sia sul piano clinico, grazie alla loro buona efficacia, sia sul piano di ricerca. Infatti, grazie alla loro selettivit�, permettono di studiare con maggiore chiarezza il ruolo di alcuni mediatori chimici sulle varie dimensioni che connotano i quadri psicopatologici di molte malattie. � noto, a questo proposito, che alcuni antidepressivi sono particolarmente selettivi nella loro azione sulla trasmissione serotoninergica, come il citalopram; altri altamente selettivi sulla trasmissione noradrenergica, come la reboxetina. Per quanto riguarda il coinvolgimento differenziato dei vari neurotrasmettitori sulla sintomatologia della depressione, la noradrenalina sembra esercitare un ruolo di controllo sulla vigilanza, sulla memoria, sull’apprendimento, sull’attenzione, sull’energia e sulla motivazione, mentre la serotonina sarebbe deputata a una regolazione delle funzioni fisiologiche correlate al sonno, all’alimentazione, al comportamento sessuale, al dolore, all’emotivit�, alla punizione ed al compenso (2).

La dopamina sarebbe invece coinvolta nel sistema di gratificazione, di rinforzo positivo, di adattamento e di attivazione psicomotoria (3). Ovviamente tutti e tre i neurotrasmettitori (Na, 5HT e Da), attraverso reciproche interazioni, compartecipano al controllo globale del tono dell’umore (4).

Sulla base di una valutazione del funzionamento sociale operato attraverso la Social Adaptation Self-evaluation Scale (SASS) � stato evidenziato come la reboxetina sia superiore sia al placebo sia alla fluoxetina nelle aree di funzionamento sociale, con conseguenti effetti sulla motivazione (coinvolgimento in attivit� di gruppo, contatti con gli amici, ecc.) e sulla percezione di s� (sensibilit� al rifiuto e controllo situazione) (5).

Il sistema noradrenergico regola funzioni come il sonno, l’appetito, l’attivit� sessuale, l’aggressivit�, la percezione sensoriale e i livelli di coscienza, l’arousal e il reward (ricompensa) (5). L’azione dei farmaci attivi su questo sistema viene pertanto a modificare alcune tra queste funzioni. Tali farmaci appaiono particolarmente efficaci in quei pazienti che presentano una percezione negativa di s� ed una mancanza di motivazione all’azione. Inoltre, il debole antagonismo recettoriale muscarinico e H1 istaminergico evita la comparsa di deficit cognitivi da blocco muscarinico e di sedazione, diminuzione dell’arousal e incoordinazione motoria da blocco istaminergico; il ridotto effetto a1 adrenolitico espone i pazienti a minor rischio di ipertensione ortostatica, che pu� comparire insieme alla tachicardia riflessa. Gli effetti collaterali che pi� frequentemente possono comparire in corso di trattamento con reboxetina sono secchezza delle fauci, cefalea, nausea, incremento della sudorazione, stipsi, ipotensione, insonnia, ritenzione urinaria e ansia. Tuttavia la reboxetina appare meglio tollerata, rispetto agli antidepressivi triciclici, in quanto questi ultimi determinano effetti sedativi e anticolinergici pi� importanti, e con una maggior incidenza di effetti collaterali, come dimostrato da uno studio recente di confronto reboxetina vs imipramina (5).

Il presente studio si � proposto di valutare le variazioni nel tempo del quadro psicopatologico ed alcune variabili neurocognitive in due gruppi di soggetti con disturbo depressivo sottoposti a due diversi tipi di farmaci antidepressivi; uno con azione serotoninergica e l’altro con farmaci selettivi noradrenergici. Lo studio naturalistico, in base all’opinione degli autori, avrebbe potuto portare ulteriori dati sull’efficacia comparativa dei singoli farmaci sull’aspetto clinico e sull’aspetto cognitivo, utilizzando per lo studio dell’aspetto cognitivo alcuni strumenti completamente innovativi che indagano in particolare la cognizione sociale e l’attenzione.

Le difficolt� nell’elaborazione di informazioni sociali sono parte di un pi� ampio quadro di deficit neuropsicologici.

La cognizione sociale rappresenta uno specifico dominio di sviluppo della conoscenza che ha il compito di risolvere i problemi sociali ed adattivi; pu� essere definita come un insieme di operazioni mentali che sottostanno all’interazione con altri individui, inclusa la capacit� �di percepire le intenzioni e le disposizioni di altri agenti�. Questo include le abilit� cognitive quali la percezione di situazioni sociali, l’analisi delle attribuzioni e l’empatia, e riflette l’influenza del contesto sociale e del contenuto nella performance.

Modelli neuropsicologici recenti (6), infatti, sostengono che il deficit di socializzazione, presente in numerosi disturbi mentali, possa derivare da un’alterazione della rappresentazione degli stati mentali. La capacit� di comprendere gli stati mentali altrui (per es., credenze ed intenzioni altrui) e di interpretare e predire i comportamenti di altri agenti attraverso un modulo cognitivo � stato denominato Teoria della Mente (ToM) da Premack (7). La Teoria della Mente ci aiuta a spiegare e prevedere il comportamento reciproco e a interagire socialmente con successo (6) (8).

Tale aspetto � stato approfondito nell’ambito del disturbo schizofrenico e ci ha permesso di capire in maniera approfondita i deficit sociali in relazione alle caratteristiche sintomatologiche che la schizofrenia presenta (8).

Oltre alla cognizione sociale anche l’attenzione ha un peso rilevante nella qualit� della vita di un soggetto affetto da un disturbo mentale. L’attenzione non � un costrutto unitario, ma pu� essere divisa in due sottosistemi separati e correlati tra loro: il sistema anteriore (corteccia prefrontale, giro del cingolo e gangli della base) ed il sistema posteriore (corteccia parietale posteriore, pulvinar e collicolo superiore) (9). In particolare, il sistema svolge funzioni esecutive, funzioni di controllo attentivo e coinvolge circuiti a prevalente mediazione noradrenergica.

In questo studio ci siamo dunque proposti di esaminare la prestazione di due gruppi di soggetti affetti da Disturbo Depressivo Maggiore trattati con due differenti farmaci antidepressivi per sei mesi e sottoposti ad un compito di Teoria della Mente (ToM) e ad un compito di controllo attentivo.

Metodo

Abbiamo studiato la prestazione di 20 soggetti con una diagnosi di Episodio Depressivo Maggiore (DSM-IV, 1994). Tutti i soggetti erano pazienti che afferivano presso il Day-Hospital del Servizio Psichiatrico Universitario di Diagnosi e Cura – Universit� de L’Aquila.

Il campione era composto da due gruppi di soggetti: 11 soggetti trattati con citalopram (dose media 20 mg/die) e 9 trattatati con reboxetina (4 mg/die). Le scale cliniche utilizzate sono state l’Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D) (10) e la Beck Depression Inventory (BDI). I soggetti sono stati confrontati con un terzo campione di 10 soggetti sani di controllo, di pari et�, sesso e scolarit�, reclutati tra il personale paramedico della medesima struttura.

I soggetti sono stati studiati al T0 e dopo sei mesi di trattamento (T1) con una valutazione in cieco da parte dell’esaminatore che eseguiva i test.

La valutazione cognitiva � stata condotta attraverso i seguenti strumenti:

–�� test �Matrici progressive di Raven� (11) per misurare il livello intellettivo visuo-spaziale al fine di escludere la presenza di ritardo mentale;

–�� paradigma �Doppio compito� (12) che esamina le componenti esecutive dell’attenzione attraverso il paradigma sperimentale �doppio-compito�. In questo compito il soggetto deve svolgere due compiti separati e coordinarne e selezionare l’adeguata sequenza di esecuzione;

–�� storie di �Teoria della Mente� (ToM) (5) (13) (14)^, per misurare la capacit� dei soggetti di eseguire inferenze su stati mentali; abbiamo utilizzato delle storie che indagavano la capacit� dei soggetti di comprendere metarappresentazioni di primo e secondo livello.

I punteggi nei test neuropsicologici sono stati confrontati con i punteggi di un gruppo di controllo di soggetti sani di pari et� e scolarit�. I punteggi relativi alle variabili anamnestiche nei tre gruppi sono riportati in Tabella I.

Doppio Compito

Apparato e stimoli

Il soggetto sedeva di fronte allo schermo (CRT screen) di un computer Epson in una stanza adeguatamente oscura per l’esperimento. La distanza approssimativa dello schermo dagli occhi era di circa 40 cm. Gli stimoli (1,5� x 5,5�) comparivano a 10� sulla sinistra o sulla destra del punto di fissazione centrale (1 x 1), ed erano presentati sullo schermo per circa 150 ms. Ciascuno stimolo comprendeva due lettere poste verticalmente una sull’altra e potevano essere uguali o diverse.

Procedura

Gli stimoli comparivano con una sequenza quasi-random, in numero uguale a destra o a sinistra. Ogni trial iniziava con il punto di fissazione centrale che permaneva sullo schermo per 300 ms, seguito dall’onset dello stimolo che veniva presentato per 150 msec e da un inter stimulus interval (ISI) di 2 secondi. Ogni soggetto eseguiva due sessioni sperimentali (singolo e doppio compito) di 216 trials ciascuno. La condizione Compito Singolo (CS) richiedeva che il soggetto rispondesse alla posizione (sinistra o destra) dello stimolo premendo il pi� rapidamente possibile uno dei due tasti sulla tastiera; rispettivamente alla posizione di comparsa dello stimolo sullo schermo veniva registrato il tempo di reazione. La condizione Doppio Compito (DC) richiedeva che il soggetto rispondesse sia alla posizione come nella condizione CS sia se le lettere presentate fossero uguali o diverse (non venivano registrati i tempi di reazione per il compito secondario).

Le istruzioni richiedevano al soggetto di porre attenzione particolare sull’esecuzione corretta del compito nel premere correttamente il tasto relativo alla posizione dello stimolo. Tutti i soggetti iniziavano con una prova per entrambi i compiti composta da sei blocchi di 36 trials ciascuno. Gli esperimenti reali erano invece composti da due blocchi di 72 trials ciascuno.

Storie di Teoria della Mente

Procedura

Sono state lette individualmente ai soggetti quattro storie di Teoria della Mente.

Le storie sono state costruite per esaminare la capacit� di comprendere false credenze di primo e secondo ordine. Le false credenze di primo ordine richiedono che il soggetto compia inferenze su una situazione prevedendo lo stato mentale di un soggetto che compie un’azione; i compiti utilizzati sono stati i seguenti: compito di Sally & Anne (15) e compito delle Sigarette (14).

Le storie di secondo ordine misurano l’abilit� di comprendere false credenze riguardo le false credenze di un altro soggetto: �… io credo che Mario creda� che io sono bravo …�. I compiti utilizzati sono stati: compito della Stazione (16) e compito del Ladro (17). Le storie venivano lette ai soggetti e venivano mostrati loro dei cartoncini rappresentanti le sequenze delle azioni rappresentate nella storia. Alla fine venivano poste loro due domande. La prima era una domanda di Teoria della Mente e la seconda era una domanda di controllo sulla comprensione della storia stessa. Il punteggio a tutte le domande era 1 per le risposte corrette e 0 per le sbagliate.

Analisi statistiche

� stata condotta una ANOVA ad una via per confrontare le variabili demografiche e le informazioni cliniche tra i tre gruppi di soggetti. Kruskaal-Wallis � stato usato per analizzare il livello di significativit� statistica dei punteggi riportati nelle storie di ToM.

Le medie dei tempi di reazione relative alla discriminazione destra e sinistra nel �Doppio Compito� sono state analizzate mediante (ANOVA) per i tre gruppi. Il livello di significativit� era stato selezionato allo 0,05.

Il confronto nei punteggi riportati nelle prove cognitive al T0 e al T1 � stato analizzato mediante T di Student ad una via.

Risultati

Non sono state rilevate differenze significative in et�, sesso, scolarit� e livello intellettivo nei tre gruppi al T0.

Non sono state trovate differenze statisticamente significative nei due sottogruppi per la durata di malattia, et� ed assessment psichiatrico. Le variabili analizzate sono riportate in Tabella I.

Entrambi i gruppi presentavano elevati punteggi nelle scale psichiatriche (HAM-D e nella BDI), evidenziando la presenza di disturbi depressivi di entit� moderata-grave al momento della prima valutazione (T0) (Tab. I).

Doppio compito

Le medie corrette riguardanti la discriminazione destra-sinistra sono state analizzate mediante analisi della varianza (ANOVA) con un fattore within ed un fattore between. Il fattore between era il gruppo (citalopram vs reboxetina vs soggetti sani); il fattore within era il compito (CS e CD) e la sede di presentazione (sinistra o destra). Abbiamo ottenuto un effetto significativo nel gruppo (F = 24,50; d.f. = 2,48 p < 0.000) e nel compito (F = 124,69; d.f. = 1,48 p < 0.000) (i tempi nel compito doppio meno i tempi nel compito singolo). L’interazione pi� interessante per il proposito dello studio (interazione gruppo X compito) era altamente significativo (F = 8,93; d.f. = 1,48; p = .001; partial eta square = .271; power = .964). La media dei tempi di reazione ottenute nel doppio compito sono mostrate in Tabella I.

Teoria della Mente

Storie di primo ordine

Non sono state trovate differenze significative nelle prestazioni nelle domande di ToM nei compiti Sally & Anne e Sigarette in entrambi i gruppi rispetto ai controlli.

Storie di secondo ordine

Sono state trovate differenze significative nelle prestazioni nelle domande di Teoria della Mente nei compiti di secondo livello (c2(2) = 7,22, p = 0.027).

Post hoc

L’analisi delle comparazioni multiple mostra che i sottogruppi di soggetti con depressione presentano una prestazione significativamente peggiore rispetto al gruppo di controllo in entrambi i gruppi soprattutto nei compiti di secondo livello (Tab. I).

Confronto T0 e T1

Dopo sei mesi dalla prima valutazione abbiamo ripetuto le prove di attenzione e le storie di Teoria della Mente: i punteggi relativi ai tempi di reazione, al �costo� e alla prestazione nelle storie di Teoria della Mente riportate all’inizio del trattamento sono state confrontate con le prestazioni riportate a sei mesi di distanza nei due gruppi di soggetti con depressione.

L’analisi ha rilevato differenze statisticamente significative nelle prestazione al T0 e al T1 per entrambi i gruppi nei punteggi delle scale psichiatriche: i punteggi sono riportati nelle Tabelle II e III. Nel gruppo trattato con reboxetina l’analisi ha rilevato un significativo miglioramento dei tempi di reazione e della capacit� di inibire l’informazione distraente. Anche nel caso delle competenze di Teoria della Mente di secondo livello si � evidenziato un miglioramento statisticamente significativo solo nel gruppo trattato con reboxetina, evidenziando un miglioramento nella capacit� di interagire socialmente in maniera pi� adeguata (Tab. II). Al contrario non si sono rilevati miglioramenti statisticamente significativi nel gruppo trattato con citalopram nei tempi di reazione, nella capacit� di selezionare l’informazione rilevante e nelle competenze sociali (Tab. III).

Conclusioni

I nostri risultati confermano che i nuovi farmaci antidepressivi, per la diversit� di azione, garantiscono una significativa riduzione del quadro clinico: sia nei pazienti in trattamento con farmaci noradrenergici che quelli in trattamento con farmaci serotoninergici si ha una significativa riduzione della sintomatologia dopo sei mesi di trattamento.

I risultati sulle prestazioni cognitive esaminate ci sembrano particolarmente interessanti.

La letteratura, anche molto recente, ha dimostrato che la depressione � usualmente accompagnata da cambiamenti della personalit� il cui esito � rappresentato da disturbi della comunicazione con altre persone e da deficit di funzionamento sociale (18).

In particolare, � stato evidenziato che la reboxetina determina un miglioramento nelle funzioni sociali, misurate attraverso la Social Adaptation Self-evaluation Scale, pi� evidente del placebo. Con l’introduzione dello studio della Teoria della Mente abbiamo voluto studiare la funzione cognitiva che � alla base di un corretto funzionamento sociale come era stato dimostrato in precedenza nell’ambito dei disturbi cognitivi della schizofrenia (8).

I soggetti affetti da Episodio Depressivo Maggiore e livello intellettivo nella norma presentano, al T0, prestazioni significativamente peggiori rispetto ai controlli nella comprensione della Teoria della Mente di secondo livello. La Teoria della Mente di secondo livello riguarda l’incapacit� nel comprendere inganno e operare ragionamenti complessi sullo stato mentale delle altre persone. L’utilizzo di un antidepressivo ad azione serotoninergica riduce la gravit� sintomatologica, ma lascia invariate le difficolt� nell’interazione sociale e le difficolt� attentive (18) (19).

Nel nostro campione il gruppo trattato con reboxetina evidenzia un sorprendente miglioramento delle competenze sociali misurate attraverso test di laboratorio. Dopo un anno di trattamento, i soggetti trattati con reboxetina riescono a comprendere meglio situazioni sociali in cui sono richieste complesse inferenze sullo stato mentale delle persone con cui interagiscono, comprendendo in maniera pi� adeguata situazioni sociali complesse. Anche l’attenzione e la vigilanza sono fondamentali per determinare l’outcome di soggetti affetti da depressione. I soggetti trattati con reboxetina mostrano un miglioramento sia nella velocit� di risposta sia nelle funzioni di controllo attentivo, diventano cio� pi� abili nell’inibire le informazioni distraenti quando � richiesto lo svolgimento di un compito in presenza di un altro compito interferente.

Durante lo svolgimento di tale compito, infatti, occorre un livello decisionale adeguato per stabilire quale azione svolgere prima dell’altra (9). Il tempo extra richiesto per svolgere il compito primario in presenza di un compito secondario � il �costo�. Shallice (20) afferma che la struttura cerebrale che svolge tale compito � l’Esecutivo Centrale Supervisore che � localizzato nelle aree prefrontali. In questo compito i soggetti con depressione presentano generalmente prestazioni significativamente peggiori nel pianificare l’ordine delle due risposte mostrando un difetto di coordinazione tra due compiti non presente nei soggetti normali.

Dopo il trattamento con reboxetina abbiamo riscontrato, nei soggetti depressi, un sorprendente miglioramento sia dei tempi di reazione (in termini cio� di velocit� di processamento), sia una riduzione del �costo�, cio� della competenza di coordinare l’esecuzione dei compiti. Tale funzione � implicata in svariati processi che vengono normalmente svolti nella vita quotidiana e pu� essere misurata solo con compiti laboratorio.

Conosciamo i limiti dell’efficacia metodologica di uno studio naturalistico e non controllato e dell’esiguit� dei campioni utilizzati. Tuttavia, i nostri dati ci sembrano incoraggianti per molte ragioni: pongono l’attenzione sul rapporto tra disturbi dell’umore, funzionamento sociale e cognizione sociale e mostrano l’efficacia di un antidepressivo non tradizionale nella riduzione dei sintomi depressivi con un miglioramento delle abilit� cognitive e della compliance al trattamento (21) (22)^.
Tab. I. La tabella riporta i dati socio-anamnestici e i punteggi riportati dai soggetti partecipanti allo studio nei tre gruppi al T0. Nel �Doppio Compito� i tempi di reazioni riportati dai partecipanti all�esperimento nelle tre condizioni sono espressi in msec. La prestazione nelle storie di ToM � stata raggruppata secondo i livelli di difficolt�: ToM1 (primo livello); ToM2 (secondo livello). Sample socio-epidemiological characteristics and scores obtained at baseline on the cognitive and psychopathological scales.
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Tab. II. Confronto al T0 e al T1 nei punteggi riportati ai test cognitivi e nelle scale psicopatologiche nel gruppo trattato con reboxetina. Comparison between scores obtained at T0 and T1 on the cognitive and psychopathological scales in the reboxetine-treated group.�������

I valori sono medie; le deviazioni standard sono in parentesi

Tab. III. Confronto al T0 e al T1 nei punteggi riportati ai test cognitivi e nelle scale psicopatologiche nel gruppo trattato con citalopram. Comparison between scores obtained at T0 and T1 on the cognitive and psychopathological scales in the citalopram-treated group.

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