Neurological Soft Signs e correlati neuromorfologici in un campione di pazienti schizofrenici maschi

S. Gherardelli, L. Ramieri, I. Taddei, G. Tanfani*, G. Bersani

III Clinica Psichiatrica * Dipartimento di Neuroscienze, Università di Roma "La Sapienza"

Parole chiave: Schizofrenia • Neurological Soft Signs • Neuroimmagini • Tomografia Computerizzata • Neurological Evaluation Scale • Neuroanatomia • Ventricular Brain Ratio
Key words: Schizophrenia • Neurological Soft Signs • Neuroimaging • Computed Tomography • Neurological Evaluation Scale • Neuroanatomy • Ventricle to Brain Ratio

Introduzione

Negli ultimi cinquant’anni un’area di attiva ricerca si è interessata allo studio della relazione tra le caratteristiche cliniche e neuroanatomiche della schizofrenia. I primi studi al riguardo non furono, però, dirimenti dal momento che le alterazioni cerebrali, riscontrate su base prettamente neuropatologica, non vennero confermate in modo sistematico. È, infatti, solo con l’avvento della TAC e dunque con la possibilità di avere immagini dettagliate di una struttura cerebrale vivente che si giunge ad una ridefinizione di alcune caratteristiche della malattia.

I numerosi dati neuromorfologici ottenuti mediante TAC cerebrale (Tab. I) hanno, infatti, incoraggiato la ricerca verso l’ipotesi di reali alterazioni strutturali del cervello, orientando quindi verso un sempre maggior peso del fattore patogenetico “organico” della malattia, già suggerito, peraltro, dalla scarsa influenzabilità del quadro psicopatologico da fattori di ordine psicologico, dalle analogie con le psicosi organiche e, naturalmente, dall’osservazione clinica.

All’origine di queste alterazioni neuromorfologiche sarebbero, secondo alcuni Autori, fenomeni disgenesici, come processi di alterata migrazione e differenziazione dei neuroni (1) o ancora degenerazione neuronale da apoptosi precoce (2). Tali alterazioni potrebbero, pertanto, iniziare a manifestarsi già nelle prime fasi dello sviluppo cerebrale suggerendo il ruolo di un fattore genetico nel determinismo della malattia anche se altre cause biologiche, così come fattori ambientali e/o sociali, non possono, naturalmente, essere escluse.

Tra le alterazioni neuromorfologiche rilevate mediante TAC l’aumento volumetrico dei ventricoli cerebrali, espresso in termini di ventricular brain ratio (VBR) è, certamente, il dato di più frequente riscontro in sottogruppi di pazienti schizofrenici (3-5), sebbene l’interessamento di regioni corticali delle aree frontale, temporale e parietale, alterazioni della fisiologica asimmetria cerebrale (6) e l’interessamento del verme cerebellare (7) suggeriscano un quadro disgenesico che si riferisce in modo più specifico, con segni di apparente atrofia, principalmente a queste strutture.

L’evidenza di una reale implicazione cerebrale della malattia è suggerita, inoltre, dal riscontro in pazienti schizofrenici di alterazioni neurologiche “soft”, cioè di segni che, seppur descritti in numerose patologie psichiatriche ed anche in soggetti sani, sono maggiormente presenti e con caratteristiche di prevalenza nella schizofrenia. Si tratta di segni neurologici aspecifici di ordine funzionale, motorio, sensoriale e/o integrativo che risultano, allo stato attuale, tratti caratteristici di malattia, apparentemente non localizzabili in un’area ben precisa di lesione a carico del SNC ed alla cui origine concorrerebbero, dunque, alterazioni in più aree cerebrali (8,9). Nonostante tale definizione sia indicativa di alterazioni cerebrali diffuse, i dati presenti in letteratura, seppur decisamente scarsi sulla possibile relazione tra alterazioni neuromorfologiche evidenziate alla TAC e Neurological Soft Signs (NSS), suggeriscono l’esistenza di alcune aree cerebrali maggiormente interessate.

Alcuni studi hanno mostrato, ad esempio, correlazioni significative tra ampliamento dei ventricoli cerebrali e NSS in gruppi di pazienti schizofrenici (10-16), anche se gli studi di altri Autori (17,18,4) non hanno confermato il risultato. Va comunque tenuto presente che all’inizio degli anni ’80 non esistevano ancora delle scale di valutazione specifiche per i NSS e, dunque, i dati qui citati si riferiscono ad esami neurologici generali in cui gli Autori scelsero, di volta in volta ed in modo arbitrario, solo alcuni dei segni neurologici “soft” che oggi vengono valutati con scale attendibili poiché corroborate da dati di prevalenza e di confrontabilità (19-22,9). L’interesse attuale per l’argomento è, inoltre, sottolineato dalla descrizione di NSS nella schizofrenia nel DSM IV, che li menziona tra le caratteristiche fisiche associate alla malattia.

Uno studio interessante è quello di Schröder et al. (23) in cui si evidenziano associazioni significative tra NSS appartenenti all’area della Coordinazione Motoria (9) e dimensioni dei gangli della base ed ampiezza del terzo ventricolo. In questo stesso studio è, inoltre, sottolineata la correlazione inversa tra Coordinazione Motoria e volume dei ventricoli laterali (VBRCM).

I NSS sono stati, inoltre, considerati come manifestazione di alterazioni a livello della corteccia fronto-parietale (24) e fronto-temporale (25) e recentemente Kim et al. (26) hanno ipotizzato che disfunzioni a carico dell’area motoria corticale possano in qualche modo contribuire all’insorgenza di NSS. Un dato di particolare interesse in questo senso emerge da uno studio di Schroder et al. (27) in cui è suggerita dall’associazione tra NSS ed alterazioni a carico della corteccia parietale, suggestiva di ipoattività nell’area corticale sensorimotoria.

I dati delle più recenti ricerche nell’origine cerebrale dei NSS sembrano dunque indicativi di localizzazioni ancora aspecifiche, ma predittive di un contributo corticale, forse maggiore di quello sottocorticale più studiato in passato. La relazione esatta tra NSS ed alterazioni strutturali cerebrali nella schizofrenia resta quindi nel complesso ancora decisamente problematica, lasciando aperto un filone di ricerca che sembra prediligere esami più sofisticati e precisi come RMN, PET, SPECT.

Obiettivo di questo studio è stato di esaminare l’eventuale correlazione in un gruppo di pazienti schizofrenici maschi tra frequenza e gravità di NSS e misure di aree cerebrali sia sottocorticali, quali i diametri dei ventricoli laterali (VBR) e del terzo ventricolo, che corticali, per le quali è stata valutata l’ampiezza delle principali scissure (interemisferica, silviana destra e sinistra, intraparietale destra e sinistra) e cerebellari, con riguardo specifico al verme del cervelletto.

La scelta della tomografia assiale computerizzata come metodica di studio si fonda sulla considerazione della stessa natura dei NSS. Trattandosi, infatti, di alterazioni fini ed aspecifiche, una loro possibile correlazione con alterazioni cerebrali macroscopicamente rilevabili, anche con mezzi di indagine ad alta definizione come la RMN (17,28), appare improbabile e, comunque, a tutt’oggi non riportata. La TAC fornisce una valutazione di aspetti morfologici apparentemente a più bassa definizione e quindi più grossolani, ma proprio per questo più indicativi, nel loro complesso, dell’eventuale presenza di deviazioni rispetto ad un “normale” sviluppo cerebrale e, quindi, di un possibile rapporto con eventuali alterazioni funzionali.

Materiali e metodi

Nello studio sono stati inclusi 36 pazienti maschi ricoverati successivamente presso il reparto degenza uomini della III Clinica Psichiatrica dell’Università di Roma “La Sapienza”, tutti con diagnosi di Schizofrenia Cronica secondo i criteri del DSM IV (29). Nel campione sono stati inclusi pazienti senza storia di abuso di sostanze psicoattive, ritardo mentale o malattie neurologiche conosciute.

Tutti i pazienti erano in trattamento neurolettico stabilizzato e considerati in grado di fornire il proprio consenso informato alla partecipazione dello studio.

L’età dei pazienti al momento dello studio era compresa tra 19 e 48 anni (media 32,55; DS � 8,37), l’età media di esordio di malattia era di 19,72 � 5,26 anni e la durata media di malattia, a partire dal primo episodio psicotico, era di 12,55 � 7,65 anni (Tab. II).

Il campione è stato valutato per i Neurological Soft Signs utilizzando una versione italiana della Neurological Evaluation Scale (NES) di Buchanan e Heinrichs (1989) (9). Lo strumento consta di una batteria di 26 items di cui 14 valutano separatamente la parte destra e sinistra del corpo. Ciascun item, eccetto quello del riflesso del muso e del riflesso di suzione (valutati con un punteggio sia di 0 che di 2) ha un punteggio graduato in tre punti: 0 = nessuna anomalia; 1 = presenza lieve della anomalia; 2 = presenza marcata della anomalia.

La NES è stata impiegata seguendo le istruzioni fornite dagli Autori. Pertanto abbiamo esaminato i punteggi di frequenza ottenuti ai singoli items, distinti per lateralità – quando previsto -, il punteggio totale ottenuto alla scala, come indice di gravità globale dei NSS ed i punteggi ottenuti alle singole aree funzionali di interesse, indici di gravità nelle seguenti aree: Integrazione Sensoriale (il cui punteggio è la somma degli items estinzione tattile su stimolo bilaterale, agrafestesia, astereognosia, confusione destra/sinistra ed integrazione audio-visiva); Coordinazione Motoria (il cui punteggio è la somma degli items camminata a tandem, prova indice-naso, opposizione indice-pollice e adiadococinesia), Atti motori complessi sequenziati (il cui punteggio è la somma degli items prova pugno-anello, prova pugno-bordo-palmo e prova di Ozeretski) (Tab. III).

Per quanto riguarda la valutazione neuromorfologica con TAC è stato utilizzato l’apparecchio GECT 8800 che fornisce immagini tomografiche costituite da una matrice di 320 x 320 punti. Le scansioni sono state eseguite ricorrendo a 10-12 tagli contigui secondo una sequenza standardizzata; per assicurare l’orientamento iniziale standard sul piano trasversale è stato utilizzato un esame radiografico del cranio in proiezione laterale. Le sezioni erano di ampiezza pari a 10 mm e parallele alla linea orbitomeatale. Per quanto riguarda eventuali artefatti di misurazione ed asimmetrie collegate alla posizione della testa, l’errore tecnico di misurazione è stimato all’incirca del 5-10% quando le sezioni sono costituite da piani paralleli di 10 mm di spessore.

Nello studio sono state prese in considerazione due misure di area e sei misure lineari.

Per il calcolo del rapporto ventricoli laterali-cervello (VBRCM) è stata presa in considerazione la sezione passante per la cella media dei ventricoli laterali laddove i ventricoli apparivano della maggiore grandezza (N = 36 pazienti); i margini dei ventricoli e del cervello sono stati delineati dal neuroradiologo mediante un joystick. Il calcolo dell’area così delimitata veniva effettuato automaticamente dall’apparecchio.

Per quanto concerne l’effetto volume parziale, questa fonte di “rumore” può alterare in misura minima le misurazioni del VBR determinate con planimetria manuale quando venga considerata un’area di relativamente notevoli dimensioni, come è stato nel nostro caso; l’effetto volume parziale può invece essere rilevante quando le regioni valutate siano piccole. Le sezioni che mostravano la maggiore area dei corni frontali dei ventricoli laterali sono state impiegate per il calcolo del rapporto corni frontali-cervello (VBRCF) (N = 36 pazienti).

L’ampiezza del III ventricolo è stata calcolata come misura lineare considerando la sezione in cui era visualizzabile il forame di Monro (TVW) (N = 36 pazienti).

Le scissure silviane, sinistra e destra, sono state misurate in corrispondenza della loro massima ampiezza, generalmente a livello della IV, talora della V sezione dalla linea orbitomeatale (N = 23 pazienti); a questo livello veniva inquadrato il terzo anteromediale delle scissure.

La fessura rostrale interemisferica è stata, invece, misurata a livello del polo cerebrale frontale sulla sezione dove i corni frontali dei ventricoli laterali venivano visualizzati alla loro massima grandezza (N = 23 pazienti). Sia il solco intraparietale più evidente a sinistra, sia quello più evidente a destra, sono stati misurati a livello della sezione a circa 3-4 cm al di sotto del tavolato cranico interno dove risultavano meglio visibili (N = 23 pazienti). Le sezioni più vicine alla scatola cranica sono state escluse dall’analisi per evitare l'”artefatto apicale”, ovvero la distorsione delle immagini prodotta dalla volta cranica. Tutte le misure lineari sono state condotte in corrispondenza della massima ampiezza della struttura anatomica considerata e, per la lettura, è stata utilizzata una lente di ingrandimento (10x) con scala di misurazione in decimillimetri. Ogni misura è stata approssimata al più vicino decimillimetro. Infine il verme del cervelletto (VCA) è stato misurato, in genere, a livello della sezione immediatamente al di sotto di quella ove era visibile il forame di Monro (N = 36 pazienti). La dilatazione sulcale del verme cerebellare anteriore è stata quantificata mediante una scala arbitraria da 0 a 4; il numero assegnato rappresentava il numero dei solchi individuati nella regione mediana. Tutte le misurazioni sono state eseguite da un neuroradiologo esperto non a conoscenza di altri dati dello studio.

Risultati

I valori medi ottenuti per ciascun parametro neuromorfologico valutato nello studio sono riportati in Tabella IV.

Dall’analisi statistica dei dati non è emersa alcuna correlazione tra frequenza e gravità di NSS ed i valori medi di VBRCF. Un risultato sostanzialmente simile è quello della assenza di correlazione con i valori medi di VBRCM, risultato significativamente correlato, anche se inversamente, solo con un item della scala NES (convergenza oculare, sin: p = 0,024).

Nessuna delle variabili neuromorfologiche esaminate sembra essere dipendente dal punteggio totale della NES, indice di gravità dei NSS, né dai punteggi di ciascuna delle tre aree d’interesse funzionale.

Correlazioni significative sono, invece, state evidenziate a livello di singoli items per ciascuna delle variabili neuromorfologiche in studio. In particolare, il TVW è risultato correlato positivamente con la compromissione della memoria a breve termine (p = 0,031) ed in modo significativo, ma negativamente, con gli items movimenti riflessi casuali, sia a destra (p = 0,002), che a sinistra (p = 0,34), e con il riflesso di prensione a sinistra (p = 0,01) (Tab. V).

Correlazioni inversamente significative si sono evidenziate per la VCA con la stereognosia a sinistra (p = 0,018), e con il riflesso del muso (p = 0,003) (Tab. VI).

La scissura interemisferica è risultata positivamente correlata con l’item movimenti riflessi casuali sia a destra (p = 0,026) che a sinistra (p = 0,04) ed inversamente con l’item sincinesie a destra (p = 0,028) (Tab. VII).

La scissura intraparietale sinistra è risultata correlata positivamente con il riflesso glabellare (p = 0,050) e la destra con il riflesso di suzione (p = 0,025) ed il tremore a destra (p = 0,027) e negativamente con gli items prova indice-naso (p = 0,009) ed il riflesso di prensione a sinistra (p = 0,020) (Tab. VIII).

Discussione

L’interpretazione dei risultati ottenuti dal presente studio trova una limitazione nella scarsa confrontabilità con lavori analoghi, in quanto esiste una sorprendente povertà di studi riguardanti la ricorrenza dei NSS in relazione con i dati della TAC.

Da questo studio non emergono correlazioni tra l’ampliamento dei ventricoli cerebrali laterali (VBRCM, VBRCF) e la gravità dei NSS in pazienti schizofrenici maschi. Il risultato è in accordo con i dati forniti da Kolakowska T, et al.; Woods BT, et al. e da Williams AO, et al. (18,19,4), lasciando supporre un’apparente indipendenza tra le alterazioni sottocorticali connesse con l’ampliamento dei ventricoli laterali e la determinazione dei Neurological Soft Signs.

Tuttavia, esiste una correlazione tra la frequenza dell’item convergenza oculare a sinistra ed i valori medi del VBRCF; si tratta di un dato di difficile interpretazione che suggerisce, comunque, una possibile compromissione dell’area mesencefalica deputata alla regolazione dell’accomodazione oculare. La natura stessa dei NSS impedisce di individuare un’area cerebrale di lesione ben definita, ma induce piuttosto ad ipotizzare un coinvolgimento dell’encefalo a più livelli in fenomeni di tipo disgenesico. Infatti, il riscontro di una maggior frequenza dell’item stereognosia non trova il suo correlato anatomico in aspetti morfologici a carico delle strutture del lobo parietale, come sarebbe più attendibile, ma del verme del cervelletto. Stessa considerazione è valida per l’item prova indice-naso, correlato con le dimensioni della scissura intraparietale e non del cervelletto.

Dai risultati ottenuti si potrebbe ipotizzare per i NSS un significato di espressione di alterazioni del lobo parietale, del cervelletto e/o del lobo frontale, ma questa conclusione rappresenterebbe al momento soltanto un’eccessiva, probabilmente erronea, semplificazione. Sarebbe più prudente ipotizzare l’esistenza di un danno a livello di sistemi funzionali che includono nel loro substrato neurologico le regioni cerebrali esaminate. Dai risultati ottenuti non emergono infatti correlazioni tra i punteggi totali della NES e delle aree funzionali di interesse con le misurazioni cerebrali, a volte anche inverse, ma soltanto correlazioni a livello di singoli items. Ciò suggerisce un interessamento di tutto l’encefalo, a livello corticale, cerebellare, sottocorticale, suggerito anche dalle numerose correlazioni (misure di TVW, VCA, intraparietale destra) con la frequenza dei riflessi patologici nel campione di pazienti schizofrenici esaminato, riflessi che, per definizione, vengono interpretati come un indice aspecifico di interessamento cerebrale globale.

Pertanto il rapporto tra NSS e misure cerebrali evidenziabili alla TAC, indicative di un coinvolgimento di diverse aree dell’encefalo, sembra allo stato attuale ancora non chiarito nella sua reale significatività, ma i dati sono comunque in accordo con l’ipotesi di una patogenesi connessa ad alterato sviluppo dell’organizzazione e delle funzioni cerebrali.

I risultati dello studio, pur nella loro aspecificità, sono in accordo con la letteratura internazionale che interpreta i NSS quali espressione clinica di un’alterazione diffusa a carico del Sistema Nervoso Centrale. Recenti studi neuromorfologici stanno tentando di definire le correlazioni funzionali cerebrali di alterazioni “soft” di ordine motorio con tecniche di indagine sofisticate come la PET (27,28) o la fRMN (27,30). I dati anatomo-funzionali derivabili da tali studi potranno servire di conferma ai dati degli studi effettuati con strumenti di semplice indagine anatomica, come la TAC, la cui validità risulta tuttavia al momento attuale ancora utile nell’interpretazione di aspetti sintomatici rilevabili nel campo dell’esperienza clinica.

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(modificato da Shriqui CL et al. 1997).

Tab. II. Statistica descrittiva del campione in esame (N = 36 soggetti). Clinical characteristics of the sample.

Tab. III. Punteggio totale e punteggi ottenuti alle tre aree d�interesse funzionale mediante la “Neurological Evaluation Scale” di Buchanan ed Heirichs (1989) nel campione esaminato. Total scores and scores obtained on the three areas of functional interest of the “Neurological Evaluation Scale” (Buchanan and Heinrichs, 19899) in the study sample.

Tab. IV. Analisi descrittiva delle variabili neuromorfologiche esaminate. Descriptive analysis of the examined neuromorphological variables.

Tab. V. Correlazioni significative tra singoli items della NES (Buchanan and Heinrichs, 1989) e misure di “Third Ventricole Width” (TVW). Significant correlations between individual NES (Buchanan and Heinrichs, 19899) items and third ventricle width (TVW) measurements.

Tab. VI. Correlazioni significative tra singoli items della NES (Buchanan and Heinrichs, 1989) e misure di “Verm Cerebellar Atrophy” (VCA). Significant correlations between individual NES (Buchanan and Heinrichs, 19899) items and vermis cerebellar atrophy (VCA) measures.

Tab. VII. Correlazioni significative tra singoli items della NES (Buchanan and Heinrichs, 19899) e misure della Scissura Interemisferica. Significant correlations between individual NES (Buchanan and Heinrichs, 19899) items and interhemisoheric fissure measurements.

Tab. VIII. Correlazioni significative tra singoli items della NES (Buchanan and Heinrichs, 19899) e misure della Scissura Intraparietale sinistra e destra. Significant correlations between individual NES (Buchanan and Heinrichs, 19899) items and intraparietal fissure measurements.

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