Farmacoterapia della schizofrenia: qualcosa è cambiato

P. Pancheri

III Clinica Psichiatrica, Università di Roma "La Sapienza"

La farmacoterapia in psichiatria, come in medicina, ha due modalità di evoluzione. Usualmente una precede l’altra, ma entrambe si potenziano a vicenda. La prima modalità procede dai risultati terapeutici al modello interpretativo del disturbo. Se un farmaco o una sostanza ottiene un risultato positivo (miglioramento o guarigione) in un disturbo o una malattia e se sono note le sue modalità di azione, può essere formulata su queste basi un’ipotesi patogenetica. In psichiatria questa è stata la regola fino a tempi relativamente recenti. L’efficacia terapeutica dei neurolettici è stata alla base dell’ipotesi “dopaminergica” della schizofrenia, quella delle benzodiazepine ha sostenuto a lungo l’ipotesi “GABA-ergica” dei disturbi d’ansia e quella dei farmaci antidepressivi ha promosso l’elaborazione di vari modelli “serotoninergici” o “noradrenergici” della depressione. Questo approccio è valido ed efficace ma si basa necessariamente su dati parziali legati alle limitazioni dello strumento farmacologico usato. Ad esempio, nel caso della schizofrenia, l’efficacia sui sintomi positivi della malattia da parte dei farmaci antagonisti D2 non ha permesso di comprendere per molto tempo l’ipofrontalità come base patogenetica dei sintomi negativi.

La seconda modalità si basa sulla messa a punto e sull’utilizzazione di farmaci sulla base di un modello interpretativo patogenetico del disturbo, ricavato da indagini dirette. Questa modalità di sviluppo e di utilizzazione dei farmaci in psichiatria è indubbiamente più razionale e potenzialmente più efficace della precedente, ma è strettamente dipendente dalla quantità e dalla qualità dei dati empirici “diretti” che sostengono il modello. Un modello teorico, infatti, basato su scarse evidenze sperimentali o cliniche, ha il rischio di essere inutile o di condurre ad approcci terapeutici errati.

Per molto tempo, i dati diretti a sostegno di specifiche ipotesi patogenetiche per i singoli disturbi psichiatrici sono stati estremamente scarsi. Di conseguenza, le ipotesi patogenetiche si sono basate essenzialmente sull’approccio “terapeutico” qui sopra descritto. Negli ultimi 10 anni, tuttavia, la situazione è profondamente cambiata e l’utilizzazione di mezzi di indagine morfologica e funzionale in vivo, il perfezionamento delle tecniche istopatologiche e il perfezionamento delle tecniche psicofisiologiche hanno permesso di costruire modelli più attendibili per i disturbi psichiatrici principali. Le conoscenze sulla patofisiologia della schizofrenia ne sono un caso esemplare e alcuni modelli interpretativi possono essere considerati come una utile guida per la terapia.

Naturalmente, queste due modalità che possono essere rispettivamente definite come “dal basso in alto” e “dall’alto in basso” si sostengono reciprocamente con una modalità circolare. I dati farmacologici clinici permettono inizialmente di formulare un modello approssimato che va confermato, perfezionato o corretto con dati diretti. Il modello viene utilizzato a sua volta per perfezionare l’approccio terapeutico. I risultati della nuova terapia a loro volta possono confermare o disconfermare il nuovo modello e così via.

Questa modalità “circolare” di approccio terapeutico è particolarmente evidente nello sviluppo della farmacoterapia dei disturbi dello spettro schizofrenico. Oggi, infatti, ci troviamo al punto di passaggio tra risultati della “dissezione farmacologica” come base per la comprensione della patofisiologia della schizofrenia e modelli basati su evidenze dirette come guida all’intervento terapeutico. Questi ultimi, come vedremo nell’analisi che segue, sono destinati ad acquisire una importanza sempre crescente nei prossimi anni. In questo contesto, la terapia della schizofrenia si presenta come un modello generale per la terapia di altri disturbi psichiatrici.

Ipofrontalità: evidenze dirette

Per quasi trenta anni il modello dominante è stato quello della “iperattività dopaminergica” basato su di un elementare, ma errato sillogismo:

A) deliri, allucinazioni e disorganizzazione sono i sintomi più caratteristici della schizofrenia;
B) i farmaci “antidopaminergici” (bloccanti D2) permettono di ridurre o eliminare questi sintomi;
C) di conseguenza la patofisiologia della schizofrenia è basata su di una iperattività dopaminergica (probabilmente a livello mesolimbico).

La base principale per questo approccio era rappresentata dalla ben nota correlazione tra affinità farmacologica per i recettori D2 e “attività terapeutica” (Fig. 2) (1). Naturalmente, non sfuggiva a nessun clinico che, nella maggioranza dei casi, il controllo di deliri, allucinazioni e disorganizzazione, non curava se non in modo molto parziale la schizofrenia e che nessuno dei farmaci disponibili eliminava o riduceva in modo rilevante il nucleo della malattia rappresentato dall’apatia, dall’alogia, dall’assenza della capacità di programmare, dall’impoverimento ideoaffettivo. Tuttavia, l’assenza di dati relativi all’efficacia della farmacoterapia e, soprattutto, la mancanza di evidenze dirette, non permetteva la formulazione di modelli alternativi o complementari.

Negli ultimi quindici anni, progressivamente, si è accumulata una crescente massa di dati che hanno spostato l’interesse di clinici e di ricercatori sulla ipoattività funzionale di una particolare struttura cerebrale: la corteccia frontale dorsolaterale (DLPC) come possibile sede principale della “lesione” alla base del disturbo schizofrenico.

Alterazioni morfologiche della DLPC

La TAC prima e la RMN poi hanno permesso di esplorare le alterazioni morfologiche in vivo nei pazienti schizofrenici con notevole precisione. Sono state riscontrate differenze, rispetto ai controlli normali, in varie strutture cerebrali. Il dato di più frequente riscontro è la dilatazione dei ventricoli cerebrali, ma sono state dimostrate alterazioni volumetriche a livello della corteccia temporale, delle strutture limbiche (ippocampo), del talamo, del verme cerebellare e, in particolare, delle strutture del “lobo frontale” (2-7). La presenza di alterazioni multiple e diffuse, anche se non specifiche e il riscontro quasi costante di una riduzione delle strutture corticali ha suggerito la possibilità di un’alterazione neuronale diffusa nella schizofrenia.

Nella DLPC queste alterazioni macroscopiche in vivo sono particolarmente evidenti. Il dato più rilevante è quello di una riduzione di volume della corteccia prefrontale (8-10). Questa riduzione volumetrica è più netta nella corteccia prefrontale inferiore e sembra interessare prevalentemente la sostanza grigia (10). Inoltre essa appare correlata ad una riduzione volumetrica di alcune strutture sottocorticali (8). è interessante rilevare come queste alterazioni siano più nette nella schizofrenia con prevalenti sintomi negativi mentre appaiono inferiori nei pazienti con prevalenti sintomi positivi (11).

Questi dati suggeriscono la possibilità che, nella schizofrenia, strutture filogenetiche più recenti siano alterate in modo selettivo o che, comunque, una loro disfunzione abbia conseguenze più devastanti sul piano comportamentale di quanto non avvenga per il mal funzionamento di altre aree cerebrali. In ogni caso, la presenza associata di alterazioni morfologiche in altre strutture suggerisce una disfunzione più a livello di circuiti che non di singole aree isolate. In particolare, i dati morfologici in vivo suggeriscono una alterazione che interessa il circuito DLPC-sistema limbico-talamo.

Non tutti i lavori, tuttavia, che hanno esplorato la morfologia del lobo frontale “in toto” hanno confermato la riduzione globale del suo volume nella schizofrenia. Un lavoro recente ha spiegato queste discordanze dimostrando una selettività di alterazione che coinvolge prevalentemente la superficie corticale (più che il suo spessore) di alcune aree specifiche del lobo frontale. Le caratteristiche dell’alterazione sono tali da dare un supporto alla possibilità di una alterazione del neurosviluppo cerebrale (12).

Una conferma delle alterazioni che interessano la corteccia prefrontale nella schizofrenia vengono dagli studi post-mortem e in particolare dai lavori più recenti di istopatologia. In un lavoro recente è stato calcolato il rapporto tra superficie esterna e superficie interna della regione prefrontale. I risultati depongono per una alterazione di questo rapporto nella schizofrenia e danno un ulteriore supporto all’ipotesi di un aumento nel neurosviluppo cerebrale (13).

L’ipotesi di un’alterazione del neurosviluppo ha avuto una conferma dagli studi di istopatologia che hanno messo in evidenza un alterato posizionamento dei neuroni interstiziali nella sostanza bianca dei lobi prefrontali dovuta ad una alterazione nella migrazione neuronale o nella morte neuronale programmata, eventi si verificano nel 2� mese di gravidanza (14).

Questi recenti studi di istopatologia hanno inoltre messo in evidenza come nel lobo prefrontale dei malati schizofrenici non vi sia perdita neuronale (15) ma piuttosto una riduzione di volume del corpo cellulare (16) e una riduzione delle spine dendritiche nella DLPC (17).

Nel complesso i dati morfologici in vivo e post-mortem permettono di fare alcune considerazioni.
La prima considerazione è che, nella schizofrenia vi è una riduzione del volume di alcune aree specifiche della corteccia prefrontale e, in particolare della DLPC delle strutture ventrali e mediali.
La seconda considerazione è che a queste alterazioni “macroscopiche” sottende una riduzione del volume dei corpi cellulari e un minor sviluppo delle spine dendritiche.
La terza considerazione è che le alterazioni della corteccia prefrontale possono essere associate ad alterazioni volumetriche di strutture talamiche e temporali profonde che fanno parte del sistema limbico.
La quarta considerazione è che varie linee di evidenza suggeriscono che queste alterazioni sono pre-esistenti alle prime manifestazioni della malattia e possono essere attribuite a deviazioni del neurosviluppo, avvenute probabilmente nel 2� trimestre di gravidanza.

Alterazioni funzionali della DLPC

Le tecniche di brain imaging funzionale (PET, SPECT, fRMN) hanno permesso di integrare i dati morfologici e di meglio chiarire la natura delle alterazioni della DLPC nella schizofrenia.

Un primo gruppo di lavori, ha esplorato l’attivazione differenziale della DLPC in schizofrenici e controlli normali durante l’esecuzione di compiti che impegnano in modo specifico il funzionamento della corteccia frontale. Il test più usato a questo scopo è il Wisconsin Card Sosting Test (WCS). I primi studi hanno esplorato il CBF con la tecnica dell’inalazione dello Xenon 133. Questi studi hanno concordemente messo in evidenza che durante l’esecuzione di un compito “frontale” come il WCS nella schizofrenia si osserva una minore attivazione della DLPC e che questa minore attivazione è correlata al basso livello di performance, aumento dell’irrorazione nella DLPC e attivazione monoaminergica, come dimostrato dal dosaggio nel liquor di acido omovanillico (HVA) e di acido 5-idrossi- indole-acetico (5-HIIA) (18). Infine, questi lavori hanno anche confermato come nella schizofrenia sia alterato il funzionamento non solo della DLPC ma anche delle strutture limbiche sottocorticali ad essa funzionalmente collegate (19,20).

Studi successivi, condotti con la SPECT (21-,23) e con la PET (24-28) hanno confermato la ipoattivazione funzionale della DLPC sotto stimolo specifico nei pazienti schizofrenici. In modo più specifico questi studi hanno suggerito il coinvolgimento di un circuito prefrontale-talamico-cerebellare (24), una possibile lateralizzazione a sinistra dell’alterazione (21) e una sua potenziale reversibilità (26).

Il secondo gruppo di lavori ha esplorato i correlati funzionali nella DLPC, di una particolare e altamente specifica attività di quest’ultima: la cosiddetta “memoria di lavoro” (Working Memory, WM).

La memoria di lavori viene definita come quel processo cognitivo “automatico” che permette di trattenere nella memoria una serie di informazioni necessarie per le rappresentazioni interne che permettono di pianificare e guidare il comportamento. Essa rappresenta quindi un “magazzino” di informazioni temporanee che vengono continuamente aggiornate, selezionate e ordinate in funzione di richieste esterne o interne. La memoria di lavoro è quindi lo strumento essenziale per effettuare piano e progetti e effettuare quella operazione che è stata definita “memoria del futuro”. La memoria di lavoro coinvolge sia le informazioni verbali che le informazioni visive-spaziali. Per quanto riguarda queste ultime, è stata identificata un’area cerebrale specifica, nell’ambito della DLPC (27,29). Naturalmente, non tutto il lobo prefrontale e non tutta la DLPC sono coinvolte nel funzionamento della WM, ma quest’ultima rappresenta un punto centrale nei processi cognitivi associati alla “frontalità”.

Nella schizofrenia la memoria e in particolare la memoria di lavori appaiono profondamente alterate (30-35). Il malfunzionamento della memoria di lavoro è generalizzato (riguarda la WM verbale come quella spaziale), induce difficoltà nei processi di elaborazione e, può portare a difficoltà di comprensione del linguaggio e tende a persistere nel tempo anche dopo la remissione della sintomatologia (36-52). L’alterazione della memoria di lavoro nella schizofrenia è correlata ad una riduzione dell’attivazione della DLPC. Quasi tutti gli studi effettuati con SPECT, PET e fRMN hanno messo in evidenza come, durante l’esecuzione di compiti specifici per la valutazione della WM, negli schizofrenici si abbia una riduzione rispetto ai controlli, sia della prestazione che dell’attivazione della DLPC (53-55). Due studi, effettuati dal medesimo gruppo hanno dato risultati discordanti. Ciò è stato attribuito alla differente metodologia di valutazione utilizzata (33,34).

L’attivazione della WM può essere aumentata, nei pazienti schizofrenici, potenziando l’attività dopaminergica durante l’esecuzione di compiti specifici. Ciò è stato osservato con la somministrazione sperimentale di anfetamine che hanno indotto un miglioramento funzionale proporzionale al deficit (56). Inoltre, la sostituzione di una terapia neurolettica tipica con antipsicotici atipici (a bassa potenza di blocco sui recettori D2) induce un miglioramento nelle prestazioni della WM (57,58). Uno studio recente, usando una metodologia di indagine in vivo particolarmente sofisticata ha dimostrato come, nella schizofrenia, alterazioni della WM (misurate col Wisconsin Card Sosting test e con test più specifico per la WM) e ipoattivazione della DLPC (misurata con la PET) siano in rapporto con la concentrazione nella DLPC di un marker lesionale rappresentato dal N-acetilaspartato (misurato con la RM spettroscopica). Questa correlazione non è stata riscontrata né in altre aree encefaliche dei pazienti schizofrenici né nei controlli normali (32).

Tutti questi dati suggeriscono alcune conclusioni.
La prima conclusione è che, nella schizofrenia esiste un deficit funzionale selettivo nella memoria di lavoro. Questo deficit rappresenta probabilmente il nucleo centrale dei disturbi “cognitivi” della schizofrenia ed è alla base di gran parte dei sintomi definiti come “negativi”.
La seconda conclusione è che l’alterazione della WM è correlata ad una ipoattivazione funzionale della DLPFC o comunque di alcune sue aree specifiche. Questa ipoattivazione funzionale e il deficit nella WM sono in supporto ad una riduzione dell’attività dopaminergica zonale.
La terza conclusione è che alterazioni cognitive (memoria di lavoro), ipoattivazione funzionale, riduzione della sua attività dopaminergica e patologia neuronale nella DLPFC sono variabili strettamente correlate tra loro e che sono a loro volta in rapporto con almeno una parte dei sintomi clinici definiti come “negativi”.

Alterazioni biochimiche e recettoriali nella DLPFC

Le alterazioni morfologiche in vivo, i dati di istopatologia e le modificazione funzionali si associano, a livello molecolare, ad una alterazione della densità e/o della sensibilità dei principali recettori cerebrali.

Recettori e attività DA

Mentre non sono state riscontrate differenze significative nella densità dei recettori D2 nella DLPC, questa differenza è stata riscontrata per quanto riguarda i recettori D1. Questi ultimi, esplorati con la PET in un gruppo di schizofrenici hanno mostrato una riduzione significativa di densità/sensibilità correlata alla gravità dei sintomi negativi e alla performance al Wisconsin Card Sorting Test (59,60). Data l’azione facilitatoria dei recettori D1 sui recettori D2 per la trasmissione dopaminergica è stato ipotizzato che l’alterazione recettoriale D1 possa essere alla base della compromissione della memoria di lavoro.
Anche l’attività recettoriale D3 e D4 appare gravemente compromessa nella corteccia prefrontale. Il livello di molecole di RNA messaggio che codificano i recettori D3 e D4 è ridotto in modo selettivo nella corteccia orbitofrontale dei malati schizofrenici (61).
La riduzione dell’attività dopaminergica nella DLPFC suggerita dalla down regulation dei recettori DA è supportata dai dati relativi ai dosaggi di HVA nel liquor di pazienti schizofrenici. Si è visto che i livelli di HVA liquorali sono inversamente proporzionali all’entità dell’atrofia corticale (misurata con la RMN) sia in condizioni basali che sotto stimolo (62,63).
Si è visto inoltre che, nella schizofrenia, gli assoni con risposta positiva alla tirosina-idrossilasi (enzima coinvolto nella sintesi della dopamina) hanno una lunghezza inferiore a quella dei controlli (64) portando alla conclusione che nella DLPFC vi è un’alterata trasmissione dopaminergica.
Una situazione opposta di aumentata sensibilità recettoriale DA sotto stimolo si verifica invece nelle strutture sottocorticali funzionalmente collegate alla DLPFC. Quest’attività iperdopaminergica sottocorticale (striatale) si manifesta in occasione dei primi episodi e delle ricadute con sintomi positivi, ma non nei periodi intervallari. Lo stimolo con amfetamina determina, in queste condizioni un aumento del rilascio di dopamina e un peggioramento dei sintomi psicotici (positivi) (65,66).
E’ stato anche documentato che la ridotta attività DA prefrontale può avere una sua base molecolare in una riduzione delle proteine sinaptiche.

Recettori e attività 5-HT

Vari studi, condotti sia su tessuti post mortem che con tecniche di indagine “in vivo” hanno mostrato come la distribuzione recettoriale 5-HT nella corteccia prefrontale sia alterata. Ciò assume una particolare importanza alla luce degli effetti terapeutici di farmaci bloccanti in modo più o meno selettivo il riassorbimento di 5-HT.
Non tutti i componenti della famiglia dei recettori 5-HT sono stati esplorati. Le principali evidenze riguardano i recettori 5-HT1A e 5-HT2A/2C.
Il binding dei recettori 5-HT1A è risultato costantemente aumentato nella corteccia prefrontale, e in particolare nella sua sezione ventrale (corteccia orbitofrontale) (67-69) mentre il binding per i recettori 5-HT2A è risultato invece ridotto nella DLPC (70,71).

Recettori e attività GABA

Diversi studi indicano un’alterata trasmissione GABA nella corteccia prefrontale (72,73,74,75). è stata riscontrata una riduzione dell’RNA messaggero responsabile della sintesi del GABA (76,77), una riduzione dell’azione inibitoria del GABA sulle cellule piramidali (78), una minore attività GABA geneticamente determinata (79).
Nel complesso i dati relativi all’attività recettoriale della CFDL nei malati schizofrenici possono essere sintetizzati:

1. Riduzione dell’attività recettoriale D1 – D3 – D4. Questo dato conferma la ipoattività DA della DLPC e tende a suggerire che la “ipofrontalità” messa in evidenza con altre metodologie è essenzialmente basata su di una riduzione dell’attività dopaminergica corticofrontale.
2. Squilibrio funzionale tra i recettori 5-HT1A (aumentati) e i recettori 5-HT2 (ridotti).
3. Riduzione diffusa dell’attività GABA.

Ipofrontalità: lesione “primaria” della schizofrenia

Tutti i dati sopra analizzati possono essere definiti come “evidenze dirette”, in contrasto con i dati derivati dalla “dissezione farmacologica” che verranno analizzati in seguito. Questi dati convergono nel dimostrare che, nella schizofrenia vi sono alterazioni strutturali e funzionali relativamente specifiche a carico del lobo prefrontale e, in particolare, a carico di alcune aree particolari. La corteccia frontale dorsolaterale (DLPFC) è l’area maggiormente interessata, ma appaiono coinvolte altre strutture come la corteccia orbito frontale. Nel loro insieme questi dati indicano una riduzione dell’attività funzionale della DLPFC, caratterizzata principalmente da una disattivazione della sua attività dopaminergica, basata a sua volta su una riduzione delle spine dendritiche (riduzione delle sinapsi), una riduzione dei corpi cellulari, un’alterazione della migrazione neuronale e una riduzione della densità/sensibilità dei recettori dopaminergici. Ciò si accompagna a segni di danno neuronale rilevati in vivo con la misura del N-acetilaspartato. Varie linee di evidenza clinico-sperimentale indicano l’alta probabilità che l’ipofrontalità e le alterazioni che ad essa sottendono siano: 1) preesistenti al primo episodio di malattia, 2) provocate da una alterazione del neurosviluppo prenatale nel secondo trimestre di gravidanza.

I dati relativi all’ipofrontalità mostrano anche come l’alterazione della DLPC si accompagni ad alterazioni morfologiche e funzionali di altre strutture più profonde, in particolare del talamo, del cervelletto e delle parti profonde del lobo temporale che appartengono al sistema limbico. Ciò indica che, nella schizofrenia vi è un’alterazione anatomo-funzionale di un circuito complesso, dove il ruolo centrale è assunto dal lobo prefrontale (e in particolare dalla DLPFC).

A partire dai primi anni ’80, sulla base soprattutto di dati sperimentali sull’animale, si gettano le prime basi per un modello integrato della patofisiologia della schizofrenia che in seguito dovrà avere un supporto crescente di dati clinici e sperimentali. I primi dati sul ratto mostrano infatti che lesioni sperimentali della corteccia frontale aumentano il turnover DA in strutture profonde come l’accumbens e lo striato (80,81). In seguito queste prime osservazioni sono state ripetutamente confermate (82-86) indicando la possibilità di un’azione di controllo tonico dopaminergico da parte della corteccia prefrontale intatta sull’attività dopaminergica delle strutture sottostanti.

L’ipotesi della coesistenza di un’attività DA ridotta nella DLPC con un’attività DA aumentata nelle strutture profonde per una riduzione o perdita del controllo corticale era stata già avanzata da altri autori, ma è stata oggetto di una trattazione sistematica da parte di Weinberger nel 1987 (87). L’Autore integrava i dati della ipo-iperattività DA nella schizofrenia suggerendo la possibilità di una “lesione neuronale” primaria di origine prenatale o postnatale a manifestazione tardiva (post-adolescenziale) dopo un periodo di latenza.

Successivamente, sulla base di dati clinici e sperimentali crescenti questo modello è stato sempre più perfezionato ed ha avuto sempre maggiori consensi (88-90). Recentemente, questo modello ha avuto un’importante conferma da alcuni studi in vivo effettuati da un gruppo di lavoro dell’NIH. In alcuni gruppi di schizofrenici, è stata misurata la concentrazione neuronale dell’N-Acetil-Aspartato (NAA). Cambiamenti in questa concentrazione riflettono alterazioni nell’integrità o nella funzionalità dei neuroni, o mutamenti nella loro densità. Negli stessi pazienti è stata valutata mediante SPECT l’attività DA nello striato. Inoltre è stata valutata in questi pazienti il rendimento della memoria di lavoro. è stato trovato che la riduzione di NAA, espressione di “danno neuronale” nella DLPC è correlata con una perdita della condizione tonica di attivazione dopaminergica nelle strutture sottocorticali con comparsa di una condizione di iperattività irregolare di tipo fasico in queste strutture (91,92). Inoltre, è stato visto che l’entità della “lesione neuronale” è correlata alla riduzione di prestazione di tests che esplorano una funzione specifica della corteccia frontale, la memoria di lavoro (WM) (93). Questi dati sono stati confermati dagli studi sui primati dove l’induzione di una lesione prefrontale ha avuto come conseguenza un aumento dell’attività DA nello striato sotto stimolo amfetaminico. I meccanismi biochimici recettoriali che sottendono questo gioco complesso di ipoattivazione-iperattivazione DA sono relativamente complessi. Ad esempio le proiezioni glutamatergiche corticali che potenziano la risposta dopaminergica sottocorticale sono inibite dalle proiezioni frontali dopaminergiche, tramite gli interneuroni GABA.
Inoltre, sembra che i recettori D1 abbiano un ruolo rilevante nel mantenimento dell’attivazione DA sulle strutture sottocorticali.

Il modello dell’attività dopaminergica tonico-fasica

Tutte le evidenze dirette (non farmacologiche) ci permettono di formulare un modello patogenetico della schizofrenia che può essere sintetizzato nei punti seguenti.

In condizioni di normalità strutturale e funzionale la corteccia frontale (DLPFC) ha un’attività dopaminergica stabile che permette lo svolgimento delle normali attività cognitive e in particolare l’attività della memoria di lavoro. Quest’attività tonica, inoltre, forse attraverso proiezioni glutamatergiche che interagiscono con le strutture DA sottocorticali, mantiene sotto controllo l’attività DA di queste ultime strutture, in particolare il n. accumbens e le strutture profonde del lobo temporale che fanno parte del sistema limbico. A queste strutture è concessa un’attività dopaminergica oscillante ma in misura moderata in rapporto alle esigenze di adattamento comportamentale ed emozionale agli stimoli.

Nella schizofrenia si verificano, in via sequenziale due condizioni. La prima è un’alterazione (riduzione) dell’attività DA nella DLPC a seguito di una patologia lesionale dei neuroni risalente probabilmente al secondo mese di gravidanza. Ciò comporta la perdita o la riduzione dell’attività tonica DA con perdita della possibilità di modulazione e di controllo sull’attività DA dei centri sottocorticali. Quest’ultima, liberata dal controllo tonico corticale, acquisisce uno schema di attivazione incontrollato, di tipo fasico o intermittente. Sul piano clinico questa iperattività DA incontrollata si manifesta attraverso deliri, allucinazioni, disorganizzazione. L’ipoattivazione DA frontale si manifesta attraverso i deficit cognitivi caratteristici della malattia, nella compromissione della memoria di lavoro, nell’incapacità di programmazione, nell’abulia, apatia, nell’alogia e, più in generale in quelli che vengono genericamente definiti come sintomi negativi.

Questo modello generale spiega la variabilità sintomatologica della malattia in funzione delle varie condizioni di stato e di decorso e permette di meglio comprendere l’azione dei farmaci usati nella terapia della schizofrenia.

Inoltre, il modello aiuta a dare una risposta ad un antico problema: se esiste o meno una alterazione “primaria” da cui possano essere fatte derivare, in via secondaria tutte le altre alterazioni, morfologiche e funzionali, che caratterizzano la malattia.

Vi è ampia evidenza sia clinica che sperimentale che, nella schizofrenia, la lesione primaria è costituita dalle sottili alterazioni morfologiche e strutturali che condizionano l’alterato funzionamento o l’ipoattività dopaminergica della corteccia frontale e, in particolare, della DLPFC. Ne consegue che ai sintomi cognitivi, emozionali e comportamentali associati a questa ipofunzione va dato il ruolo psicopatologico di “sintomi primitivi“.

Dato che, in questo modello, l’iperattività critica, occasionale o fasica, cui come anche alcune condizioni di iperattività stabile dopaminergica sono associati alla dimensione trasformazione della realtà sintomi quali deliri, allucinazioni e disorganizzazione vanno considerati come “sintomi secondari”.

Una simile intuizione l’aveva avuta E. Bleuler quando aveva diviso i sintomi della schizofrenia in “principali” ed “accessori” su base esclusivamente dell’osservazione clinica (94).

Una posizione particolare, occupa, in questo modello, quell’insieme di sintomi che, nelle analisi statistiche multivariate si configura in una dimensione indipendente caratterizzata dalla “disorganizzazione” della comunicazione, delle emozioni e del comportamento. La disorganizzazione può essere presente sia nel contesto di un quadro dominante di ipoattività dopaminergica frontale (con prevalenti sintomi “negativi”) che in situazioni caratterizzate da iperattività dopaminergica sottocorticale (con prevalenti sintomi positivi). In alcuni casi, la dimensione disorganizzazione può essere assente o sotto rappresentata. È utile ricordare che Bleuler considerava, la “dissociazione” nella gerarchia dei sintomi della schizofrenia come il sintomo “primario” della malattia.

Il modello dell’ipoattivazione DA primaria con perdita della funzione tonica o dell’iperattivazione DA secondaria sottocorticale con innesco di un’attività fasica non permette di interpretare in modo adeguato la dimensione “disorganizzazione”.

Per questo scopo appare necessaria un’integrazione del modello sulla base di alcuni dati che appaiono da esso sottovalutati. N. Andreasen, in un lavoro pubblicato su Science nel 1994 (95) aveva dimostrato che, quando veniva controllata e neutralizzata la variabilità delle anomalie morfologiche riscontrate in vivo con la RMN, l’unico dato costante in tutti i pazienti erano le alterazioni morfologiche a carico del talamo. Una lunga serie di lavori ha confermato che il talamo nella schizofrenia presenta una serie di alterazioni morfologiche, funzionali e recettoriali paragonabili a quelle riscontrate nella DLPC (96-105).

Il talamo è la principale struttura di elaborazione primaria, di filtro, e di ordinamento delle informazioni sensoriali. Invia informazioni a tutte le aree cerebrali specializzate ma soprattutto innesca in modo privilegiato la DLPFC per fornire un flusso ordinato di informazioni necessario per l’elaborazione dei processi cognitivi. A sua volta l’attività talamica è controllata dalla DLPC (106-114).

Può essere dunque ipotizzata un’alterazione in un secondo circuito (cortico-talamico e talamo corticale) che dipende non solo dalle alterazioni morfofunzionali della DLPC ma anche da analoghe alterazioni nella struttura talamica.

Il peso e l’importanza di un’alterazione di questo circuito nella dimensione “disorganizzazione” deve essere ancora provato. Analogamente va provato che le alterazioni talamiche siano di tipo “primario” come quelle della DLPC o non ne siano una conseguenza.

Ipofrontalità e dissezione farmacologica

Il modello interpretativo attuale della patogenesi della schizofrenia prevede un’alterazione (lesione) primaria della corteccia frontale, responsabile dei disturbi cognitivi e dei sintomi negativi e una alterazione secondaria a livello delle strutture sottocorticali responsabile di deliri, allucinazioni o disorganizzazione. Le due alterazioni funzionali coesistenti sarebbero un’ipofunzione dei circuiti dopaminergici frontali e un’iperattivazione dei circuiti dopaminergici che interessano l’accumbens e altre strutture limbiche.
Alla luce di questo modello è opportuno esaminare l’azione dei farmaci comunemente usati per la terapia della schizofrenia.

Farmaci bloccanti selettivi o preferenziali dei recettori D2-D3

è ben nota la correlazione esistente tra affinità antagonista per i recettori D2 e controllo dei sintomi positivi della schizofrenia (115-119) che è stata alla base per molti anni del modello iperdopaminergico della schizofrenia. In tempi più recenti con la visualizzazione dell’occupazione recettoriale D2 è stato visto che il controllo terapeutico della dimensione “trasformazione della realtà” si ottiene con un blocco D2 oscillante tra il 70 e l’80% (120-123). Un blocco di entità maggiore, con i farmaci tipici fa peggiorare i sintomi EP (124,125), mentre se è di entità minore riduce l’efficacia terapeutica.

Per quanto riguarda invece l’effetto del blocco D2 ai dosaggi comunemente utilizzati, sulla condizione di ipofrontalità e dei sintomi ad essa associati, diverse linee di evidenza tendono a suggerire che i bloccanti D2, alle alte dosi usualmente impiegate per il controllo dei sintomi positivi, tendono a peggiorare questa condizione. I neurolettici “tipici” soprattutto se usati per lungo tempo e a dosi elevate inducono invariabilmente una serie di sintomi negativi secondari molto simili a quelli primari descritti nella sindrome da deficit di Carpenter (126). Questi dati sono stati interpretati come un ulteriore riduzione, indotta dai farmaci dell’attività dopaminergica in sede prefrontale.

In alcuni casi, tuttavia, il trattamento con bloccanti D2 selettivi può indurre un miglioramento anche nei sintomi negativi. è questa un’evenienza non frequente che si verifica soprattutto con l’utilizzazione di farmaci atipici a bassi dosaggi. In parte ciò è dovuto all’eliminazione di alcuni sintomi negativi secondari ai sintomi positivi controllati dal farmaco (ad esempio la chiusura sociale secondaria ai deliri di persecuzione) ma in parte può essere dovuta ad un’azione diretta di potenziamento dell’attività dopaminergica prefrontale. Per comprendere questo meccanismo è opportuno ricordare la maggiore sensibilità dei recettori presinaptici inibitori rispetto ai recettori post-sinaptici eccitatori (circa 10:1). Una bassa concentrazione sinaptica di un farmaco bloccante D2 può di conseguenza potenziare la trasmissione dopaminergica nelle regioni dove essa è ridotta, mentre un’alta concentrazione del medesimo farmaco tende invece a ridurla nelle regioni dove essa è aumentata.

Questi meccanismi, alla luce del modello patogenetico della schizofrenia, possono anche spiegare il controllo di sintomi positivi con bassi dosaggi di bloccanti D2 selettivi che si osserva talvolta nella clinica. è possibile che in questi casi, anche se non si verifica l’occupazione recettoriale D2 del 70% si abbia invece un blocco selettivo del recettore pre-sinaptico, con potenziamento dell’attività DA prefrontale, ripresa della sua attività tonica e conseguente riduzione dell’attività fasica sottocorticale.

Il meccanismo del blocco recettoriale D2 presinaptico potrebbe anche spiegare l’efficacia sui sintomi negativi di alcuni farmaci antipsicotici atipici a bassa occupazione recettoriale D2, e in particolare quello della clozapina che esercita la sua superiore attività terapeutica sia sui sintomi positivi che sui sintomi negativi con una occupazione recettoriale pari al 30-60%. Naturalmente, questo non è l’unico meccanismo di azione sulla ipofrontalità da parte degli antipsicotici atipici ma l’efficacia terapeutica del blocco presinaptico D2 è compatibile con quanto atteso dal modello.

Recentemente, sono stati usati farmaci, per la terapia della schizofrenia negativa che, in rapporto al dosaggio utilizzato, agiscono selettivamente sui recettori presinaptici della dopamina. è questo il caso di alcune benzoamidi sostituite, e in particolare dell’amisulpride.

L’amisulpride, alle dosi di 100-200 mg. ha un’occupazione selettiva dei recettori presinaptici D2-D3 (127) che hanno la loro massima concentrazione in sede limbica e prefrontale (128,129). A queste dosi amisulpride ha dimostrato un’efficacia terapeutica significativa nella schizofrenia negativa associata probabilmente ad una riattivazione dopaminergica frontale (130-135).

Farmaci bloccanti i recettori 5-HT2

I farmaci “antipsicotici” denominati “atipici” in quanto dissociano l’effetto terapeutico dai disturbi EP, come avviene con i farmaci “tipici”, hanno la comune caratteristica farmacodinamica di un elevato blocco dei recettori 5-HT2, associato ad un più debole blocco dei recettori D2. Appartengono a questa classe Clozapina, Risperidone, Olanzapina, Sertindolo, Ziprasidone, Quetiapina e Zotepina.

Tutti gli studi controllati effettuati con questi farmaci verso un bloccante D2 di elevata potenza e di ampio uso clinico (Aloperidolo) hanno mostrato una efficacia sui sintomi positivi comparabili a quest’ultimo ma una efficacia superiore sui sintomi negativi. Benché sia oggetto di discussione se il miglioramento riguardi principalmente i sintomi negativi secondari, sembra accertato, negli studi a lungo termine e nella misura dei deficit cognitivi che questi farmaci abbiano anche un’azione sui sintomi negativi primari. Inoltre, alcuni studi effettuati in add-on con un bloccante selettivo dei recettori 5-HT2 nella schizofrenia cronica hanno mostrato un miglioramento significativo su alcuni sintomi negativi (136,137). Va comunque rilevato che uno studio recente non ha confermato questi risultati, probabilmente per l’eterogeneità della popolazione esplorata e per l’inefficiente periodo di osservazione (138). Attualmente è in fase sperimentale un nuovo bloccante selettivo 5-HT2 (MDL 100,907) per la terapia dei sintomi negativi che ha mostrato, negli studi animali, di potenziare nettamente l’attività dopaminergica nella corteccia prefrontale mediale (139,140).

In effetti, varie linee di evidenza sperimentale e clinica, suggeriscono che il blocco dei recettori 5-HT2 possa avere un’azione terapeutica nella schizofrenia mediata da potenziamento dell’attività dopaminergica a livello della corteccia prefrontale (141,142).

Le strette interazioni a vari livelli, dei sistemi 5-HT e DA, gli studi di lesione e deplezione sul sistema 5-HT, gli studi di elettrofisiologia in vivo nell’animale, gli studi di microdialisi e di dati della farmacologia sperimentale suggeriscono un’azione di controllo sul sistema DA da parte del sistema 5-HT. La somministrazione sistemica di antagonisti 5-HT2 (Clozapina e Amperozide) aumenta il rilascio di DA selettivamente nella corteccia prefrontale. Anche l’infusione locale di Ritanserina nella corteccia mediale prefrontale aumenta il rilascio di DA. Questi ed altri studi, danno una solida base sperimentale all’ipotesi che il blocco selettivo dei recettori 5-HT2 comporti un potenziamento dell’attività tonica dopaminergica nella corteccia prefrontale (142-145).

Le evidenze cliniche, e i dati della sperimentazione animale hanno portato in un primo tempo a formulare un modello generico definito ipotesi serotonergica-dopaminergica della schizofrenia (146-148) e, successivamente, ad elaborare un modello più articolato basato sul potenziamento dell’attività dopaminergica prefrontale a seguito del blocco selettivo dei recettori 5-HT2 (149-151,141).

Il potenziamento dell’attività DA in sede cortico-frontale diventa così la chiave di volta nella terapia della schizofrenia. Tutti i farmaci antipsicotici atipici hanno la caratteristica di indurre il medesimo blocco subtotale dei recettori 5-HT2 (152-154) e di indurre un blocco di entità variabile, ma inferiore a quello degli antipsicotico tipici (particolarmente basso nella Clozapina, considerato il più efficace tra gli antipsicotici conosciuti) sui recettori D2. Ci si può chiedere se l’efficacia di questi farmaci non sia da porre in rapporto ad un’azione sul disturbo primario, l’ipofrontalità, con un doppio meccanismo di potenziamento dell’attività DA nella corteccia prefrontale: il blocco 5-HT2 e il blocco D2 presinaptico.

Farmaci antidepressivi

Nella categoria dei farmaci “antidepressivi” vengono comprese molecole ad azione farmacodinamica eterogenea, ma che hanno in comune una “dimostrata efficacia” nella terapia dei disturbi dello spettro depressivo.

Molti di questi farmaci sono stati oggetto di studi sia aperti che controllati per la terapia della schizofrenia negativa, quasi sempre come terapia aggiuntiva alla terapia antipsicotica di base. Alcuni studi più recenti, condotti con metodologia più accurata, hanno valutato l’efficacia del farmaco sui sintomi negativi primari escludendo la possibile azione sui sintomi negativi secondari dovuti alla presenza di una concomitante sintomatologia depressiva. Nella prospettiva della conferma/disconferma del modello dell’ipofrontalità è utile analizzare il rapporto riscontrato tra attivazione dopaminergica e miglioramento ottenuto sulla sintomatologia negativa.

Per quanto riguarda i triciclici, farmaci a debole azione dopaminergica diretta, l’efficacia terapeutica sembra da porsi prevalentemente in rapporto alla loro azione antidepressiva (155-157). Tra i farmaci triciclici, una maggiore azione può essere riconosciuta alla clomipramina, molecola con una moderata azione di blocco sui recettori D2 (158).

Gli SSRI sono stati oggetto di vari studi controllati (159). Fluoxetina e fluvoxamina hanno dimostrato una moderata efficacia (160-163), ma uno studio con il citalopram ha dato risultati negativi (164). Uno studio in aperto con sertralina ha dato invece risultati positivi (165). Va osservato, a proposito dalla sertralina, come questa molecola, tra tutti gli SSRI, sia caratterizzata dalla maggiore attività di inibizione del riassorbimento della dopamina (166). Questa maggiore azione dopaminergica è stata posta in rapporto alla specifica azione della sertralina sulle funzioni cognitive nella depressione dell’anziano (167,168) e rende la sertralina un farmaco potenzialmente efficace per la terapia della sintomatologia negativa direttamente dipendente dall’ipofrontalità della schizofrenia.

Di particolare interesse, in questo contesto, l’azione di farmaci antidepressivi ad azione di blocco sui recettori noradrenergici alfa2. Dati recenti di sperimentazione animale hanno indicato come un bloccante selettivo dei recettori alfa2 potenzi l’attività dopaminergica a livello cortico frontale (169,170). Inoltre, la particolare efficacia della clozapina nella schizofrenia farmacoresistente è stata posta in rapporto alla sua maggiore azione di blocco sui recettori alfa2 (171), che almeno nella corteccia prefrontale, riguarda il sottotipo alfa2A (172). La Mirtazapina, molecola antidepressiva con azione di blocco sui recettori alfa2 (in minor misura di blocco sui recettori 5-HT2) ha dimostrato una netta efficacia, in add-on a 5 mg di aloperidolo, nel trattamento dei sintomi negativi. Nonostante la breve durata del periodo di osservazione (6 settimane) si è ottenuta una riduzione del 42% nella sintomatologia negativa di pazienti refrattari ad altri trattamenti (173).

Questi dati sembrano dare un ulteriore supporto alla possibilità che, alla base della patofisiologia della schizofrenia vi sia una condizione di ipofrontalità dopaminergica. Va tuttavia tenuto presente che in tutti questi studi la terapia con antidepressivi è stata aggiuntiva ad un trattamento di base con bloccanti D2 “tipici”.

Terapia patogenetica e terapia sintomatica della schizofrenia

Il modello della lesione primaria nella corteccia prefrontale (DLPFC) permette di distinguere tra interventi patogenetici e interventi sintomatici. Gli interventi patogenetici sono quelli finalizzati a ripristinare e a normalizzare l’attività dopaminergica nella DLPC, patologicamente ridotta nella schizofrenia. Gli interventi sintomatici hanno invece lo scopo di ridurre l’iperattività dopaminergica, episodica o “fasica” delle strutture sottocorticali, conseguenza dell’alterazione primaria della DLPC.

I due tipi di intervento possono coesistere, come nel caso di ogni altra terapia medica, ma è chiaro che ogni strategia terapeutica a lungo termine deve essere basata sulla terapia patogenetica. Questo in attesa di una futura terapia “etiologica” basata sul controllo della trasduzione genica che permetta di rendere reversibili le altre razioni strutturali pre-frontali che sono alla base della schizofrenia.

Teoricamente, sulla base del modello della “lesione primaria prefrontale” una terapia patogenetica efficace dovrebbe essere in grado di portare ad una remissione totale di tutta la sintomatologia schizofrenica, anche senza fare ricorso ad una terapia sintomatica. Nella prassi clinica, tuttavia, vanno tenuti presenti alcuni problemi legati ai limiti dell’attuale farmacoterapia.

Il problema dei tempi di risposta

I tempi di risposta ad una terapia “antidopaminergica” clinica basata sul blocco recettoriale D2-D3 sono relativamente rapidi. L’inizio del miglioramento dei sintomi “positivi” si verifica entro 2-3 settimane dal raggiungimento della dose terapeutica e dalla saturazione recettoriale minima del 70%. Questa latenza terapeutica è stata posta in rapporto al tempo necessario perché si verifichi, a seguito del blocco recettoriale una ipersensibilità (up-regulation) dei recettori DA sia pre- che post-sinaptici. L’aumentata sensibilità dei recettori presinaptici inibitori porterebbe ad una riduzione dell’attività dopaminergica e, di conseguenza, al miglioramento dei sintomi positivi della malattia.

Questi tempi di risposta sono in accordo con una scarsità o un’assenza di patologia “lesionale” delle strutture profonde interessate nell’iperattivazione dopaminergica, almeno per quanto riguarda i primi episodi della malattia. Il controllo sintomatico dell’iperattività DA sottocorticale e dei sintomi ad essa associati naturalmente lascia immodificata l’ipoattività DA in sede corticofrontale e in alcuni casi la peggiora, con induzione della sindrome negativa da neurolettici.

I tempi di risposta delle terapie pro-dopaminergiche finalizzate a potenziare l’attività DA nella DLPFC sono molto più lunghi. Nel caso di forme schizofreniche a sintomatologia prevalentemente o esclusivamente negativa l’inizio del miglioramento richiede diverse settimane o qualche mese. Successivamente i miglioramenti sintomatologici sono lenti fino a raggiungere una stabilizzazione.

E’ possibile che questa maggiore latenza terapeutica dei farmaci che potenziano l’attività dopaminergica nella DLPFC sia da porsi in rapporto al loro diverso meccanismo di azione. Vi è infatti motivo di ritenere che l’ipoattivazione dopaminergica “primaria” sia preesistente al primo episodio di malattia. Il cosiddetto “primo episodio”, caratterizzato da sintomi positivi, è quasi costantemente preceduto da un periodo più o meno lungo di alterazioni cognitive, emozionali e comportamentali indicative di una progressiva alterazione della attività DA prefrontale (174,175). Ciò da un supporto all’ipotesi che, prima della comparsa dei sintomi positivi, si siano verificate alterazioni stabili neuronali a livello della trasduzione genica.

Le alterazioni della trasduzione genica a livello del DNA molecolare si riflettono sulla sintesi proteica, sull’organizzazione sinaptica, sulla struttura recettoriale potenziando la condizione di disorganizzazione dell’attività tonica frontocorticale fino alla comparsa dei sintomi positivi. Ne consegue che un intervento terapeutico finalizzato a riorganizzare la funzionalità della DLPFC richiede un tempo relativamente lungo, per agire, con un meccanismo inverso, sulla trasduzione genica neuronale e quindi, sulle alterazioni molecolari da essa sostenute. Un supporto a questa ipotesi è dato dal fatto che la clozapina, il farmaco più efficace nella terapia della schizofrenia, ha una dimostrata attività a livello della trasduzione genica nella corteccia prefrontale, a differenza dei farmaci antipsicotici “tipici” (176-180).

A prescindere comunque da ogni possibile interpretazione il dato di fatto di una maggiore latenza terapeutica delle terapie pro-dopaminergiche, porta ad alcune considerazioni per quanto riguarda la prassi terapeutica.

La prima considerazione è che una terapia pro-dopaminergica di tipo patogenetico è la base di ogni intervento in tutte le forme di schizofrenia negativa. Forme “simplex”, forme “croniche” stabilizzate, schizofrenia “residua”, forme con “deficit” primario rientrano in questo gruppo. È interessante notare che le terapie pro-dopaminergiche specifiche non conducano mai o quasi mai a riaccensioni psicotiche con sintomi positivi.
La seconda considerazione è che è possibile, anche se non ancora provato, che una terapia pro-dopaminergica possa avere un efficace controllo anche sui sintomi “positivi” della schizofrenia. Il problema pratico è che, data la latenza di una terapia patogenetica, nella maggior parte dei casi il tempo di remissione dei sintomi positivi a seguito della normalizzazione dell’attività tonica DA prefrontale non è compatibile con le esigenze di un rapido controllo comportamentale. Di conseguenza, nella schizofrenia positiva, la strategia terapeutica è opportuno che sia a livello sia patogenetico che sintomatico.

Il problema del potenziamento dell’attività DA nella DLPC

Sulla base del modello patogenetico dell’alterazione primaria della schizofrenia, la terapia di base è finalizzata al ripristino dell’attività tonica dopaminergica corticofrontale.
I farmaci che abbiamo a disposizione per questo scopo, agiscono con meccanismi diversi e possono avere risposte differenti in rapporto alla variabilità di stato e di decorso della malattia. Di conseguenza, l’entità della risposta può variare notevolmente, nel medesimo caso in rapporto alla molecola utilizzata.
Nel caso della terapia patogenetica l’associazione di farmaci rappresenta la regola più che l’eccezione. I farmaci pro-dopaminergici possono infatti agire in modo sinergico.

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